4例新生兒乳糜胸的藥物治療分析及藥學(xué)服務(wù)

李三妮，尹雪冬，胡文娟，孫華君，李志玲*

(1.上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200062；2.河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050031)

新生兒乳糜胸是由于胸導(dǎo)管或胸腔內(nèi)大淋巴管破裂、阻塞導(dǎo)致淋巴液即乳糜液在胸腔異常積聚，引起嚴(yán)重呼吸、營(yíng)養(yǎng)及免疫障礙的一種疾病，常繼發(fā)于非免疫性胎兒水腫[1]。引起新生兒乳糜胸的常見(jiàn)原因有自發(fā)性(又稱特發(fā)性)、先天性和獲得性之分。

乳糜胸是新生兒期胸腔積液最常見(jiàn)的原因。2012年，德國(guó)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，先天性乳糜胸的發(fā)病率約為0.004%，即在新生兒群體中高達(dá)1/24 000[2]。此病可引起嚴(yán)重的呼吸、營(yíng)養(yǎng)和免疫障礙，目前兩項(xiàng)較可靠的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，其病死率高達(dá)20%～50%[3]。大多數(shù)乳糜胸病例在產(chǎn)前診斷出，約40%進(jìn)行了宮內(nèi)干預(yù)，如胸膜腔穿刺術(shù)，胸腔-羊膜腔分流術(shù)。早產(chǎn)、肺發(fā)育不全和感染是乳糜胸患兒死亡的主要原因。乳糜胸患兒預(yù)后好壞取決于早期診斷和恰當(dāng)?shù)木C合治療。本文回顧性分析上海市兒童醫(yī)院收治的4例出院診斷為乳糜胸的新生兒，對(duì)其治療進(jìn)行回顧性分析并總結(jié)在治療過(guò)程中臨床藥師提供的藥學(xué)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，為臨床相關(guān)病例的治療提供參考。

1 病例資料

收集2019年2月-2020年4月本院收治的4例診斷為乳糜胸的新生兒?；純旱脑\斷均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版中乳糜胸的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。其中1例收入心胸外科，3例收入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室?；純夯厩闆r見(jiàn)表1。用藥統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2和表3。經(jīng)過(guò)治療，3例好轉(zhuǎn)出院，1例治愈。

表1 患兒的基本資料Table 1 Basic information of the children

表2 主要治療藥物Table 2 Main therapeutic drugs

表3 靜脈營(yíng)養(yǎng)和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)Table 3 Intravenous and enteral nutrition

2 治療分析和藥學(xué)服務(wù)

2.1 抗感染治療和藥學(xué)服務(wù) 4例患兒均從入院即開(kāi)始使用抗菌藥物，合并肺炎是較長(zhǎng)時(shí)間使用抗菌藥物的主要原因?？咕幬锲贩N主要選擇第三代頭孢菌素或青霉素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。

針對(duì)病例3，醫(yī)師抗感染初始治療方案為氨芐西林鈉舒巴坦鈉。患兒入院即診斷為新生兒血小板減少，已有氨芐西林鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致血小板減少藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)的報(bào)道，且屬于“常見(jiàn)不良反應(yīng)”范疇，因此臨床藥師建議更換藥品。醫(yī)師考慮患兒存在細(xì)菌感染，氨芐西林鈉舒巴坦鈉在新生兒抗感染治療中循證推薦級(jí)別較高，暫不更換，繼續(xù)監(jiān)測(cè)患兒血小板水平，必要時(shí)再更換。

針對(duì)病例4，醫(yī)師初始治療方案選用頭孢曲松鈉。頭孢曲松鈉和靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液中鈣劑存在體內(nèi)和體外的配伍禁忌和藥物相互作用，由于患兒有乳糜胸，預(yù)計(jì)會(huì)禁食一段時(shí)間，補(bǔ)充靜脈鈣劑的可能性大，臨床藥師建議更換頭孢曲松鈉為頭孢噻肟鈉，醫(yī)師接受意見(jiàn)，并做了相應(yīng)的更改。

2.2 生長(zhǎng)抑素類似物的藥學(xué)服務(wù)和用藥教育 病例1、病例2、病例3均應(yīng)用了奧曲肽。奧曲肽為人工合成生長(zhǎng)抑素類似物，其藥理作用與天然激素相似，但其抑制生長(zhǎng)激素和胰高血糖素、胰島素的作用較強(qiáng)。奧曲肽的主要ADRs有血糖調(diào)節(jié)紊亂、甲狀腺功能不全、過(guò)敏反應(yīng)、膽汁瘀積型肝炎或非膽汁瘀積型肝炎、肝酶異常、膽結(jié)石、胰腺炎等。長(zhǎng)期用藥發(fā)生高血糖、膽結(jié)石、胰腺炎等ADRs的概率更高。由于奧曲肽能抑制胰島素的釋放，所以在誘導(dǎo)階段應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖，并在達(dá)到穩(wěn)定的輸注速率后延長(zhǎng)血糖監(jiān)測(cè)的間隔時(shí)間。用藥前和用藥后應(yīng)進(jìn)行一次膽囊超聲檢查，定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、肝功能等。病例2在本院治療第30天(總病程41 d)，停用奧曲肽5 d，監(jiān)測(cè)肝功能示“膽汁瘀積型肝炎”。分析認(rèn)為，早產(chǎn)兒中長(zhǎng)期應(yīng)用靜脈營(yíng)養(yǎng)引起膽汁瘀積型肝炎ADRs的發(fā)生率高，與脂肪乳的品種、使用時(shí)間及其他腸外營(yíng)養(yǎng)成分均有關(guān)，為多因素作用的結(jié)果[5]，故高度懷疑為腸外營(yíng)養(yǎng)的ADRs。奧曲肽長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用會(huì)引起肝膽系統(tǒng)血流減少，導(dǎo)致膽汁瘀積，已有相關(guān)個(gè)案報(bào)道[6]。本例患兒ADRs亦不能排除由奧曲肽引起，ADRs相關(guān)性判定為“很可能”，程度為“嚴(yán)重”。病例1和病例2沒(méi)有出現(xiàn)此種現(xiàn)象。

奧曲肽在無(wú)菌生理鹽水或5%葡萄糖溶液中可保持理化性質(zhì)穩(wěn)定達(dá)24 h。但由于奧曲肽會(huì)影響葡萄糖在體內(nèi)的平衡，故建議使用生理鹽水為稀釋液。盡管在25 ℃以下稀釋藥液可維持理化活性達(dá)24 h，但考慮到微生物的污染，配制好的藥液應(yīng)當(dāng)立即使用。如果不立即使用，應(yīng)保存于2～8 ℃的條件下。使用前藥液需達(dá)到室溫。

2.3 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、靜脈營(yíng)養(yǎng)的治療分析和藥學(xué)服務(wù) 在新生兒乳糜胸的治療中，針對(duì)胸導(dǎo)管淋巴液的飲食管理非常重要。輕癥病例采用脫脂奶粉或中鏈三酰甘油喂養(yǎng)，中鏈三酰甘油不經(jīng)胸導(dǎo)管直接進(jìn)入門(mén)靜脈，可減少乳糜液產(chǎn)生。重癥患者需嚴(yán)格禁食，采用全靜脈營(yíng)養(yǎng)，待引流液明顯減少后逐漸開(kāi)始富含中鏈三酰甘油的配方奶粉腸內(nèi)喂養(yǎng)配合腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)。

針對(duì)病例2，臨床藥師建議將靜脈營(yíng)養(yǎng)成分中的脂溶性維生素(Ⅱ)更改為脂溶性維生素(Ⅰ)，因?yàn)橹苄跃S生素(Ⅱ)注射液是按照11歲以上兒童群體的生理需要配比組成的，不適宜新生兒群體，脂溶性維生素(Ⅰ)注射液專為11歲以下兒童設(shè)計(jì)配比，更適合本患兒。醫(yī)師接受建議，更改用藥。

針對(duì)病例3，臨床藥師建議將靜脈營(yíng)養(yǎng)脂肪乳劑中長(zhǎng)鏈脂肪乳更換為多種油脂肪乳。多種油脂肪乳具有更好的配比，其安全性和有效性均優(yōu)于中長(zhǎng)鏈脂肪乳。醫(yī)師表示考慮，但最終未接受建議。

針對(duì)病例4，臨床藥師建議：(1)將靜脈營(yíng)養(yǎng)成分中的脂溶性維生素(Ⅱ)更改為針對(duì)11歲以下兒童專用的脂溶性維生素(Ⅰ)，醫(yī)師接受建議。(2)考慮到患兒短時(shí)間內(nèi)不能完全恢復(fù)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，建議在靜脈營(yíng)養(yǎng)中增加多種微量元素注射液、甘油磷酸鈉注射液。醫(yī)師考慮患兒引流液有持續(xù)改善，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)會(huì)在短時(shí)間內(nèi)部分恢復(fù)，暫不增加微量元素和有機(jī)磷。臨床藥師建議動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清鋅、磷、鈣水平和堿性磷酸酯酶，必要時(shí)補(bǔ)充。

長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用靜脈營(yíng)養(yǎng)易出現(xiàn)脂肪超載綜合征、靜脈營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性肝病，建議所有患兒靜脈營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用期間每周監(jiān)測(cè)1次肝功能。病例2在總病程41 d出現(xiàn)了疑似靜脈營(yíng)養(yǎng)或奧曲肽相關(guān)的膽汁瘀積型肝炎癥狀，診斷為膽汁瘀積癥，但靜脈營(yíng)養(yǎng)和奧曲肽均已停用，建議繼續(xù)以中鏈三酰甘油為主的配方奶粉(商品名 藹兒舒)腸內(nèi)喂養(yǎng)，加用復(fù)方甘草酸苷片和熊去氧膽酸膠囊改善肝功能，待患兒好轉(zhuǎn)出院后需定期復(fù)查肝功能，必要時(shí)調(diào)整藥物，接受進(jìn)一步的治療。醫(yī)師采納建議。

3 討 論

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于乳糜胸的宮內(nèi)干預(yù)時(shí)間及方法尚無(wú)統(tǒng)一方案。本研究納入的4例新生兒均在產(chǎn)前檢出胸腔積液，檢出時(shí)間在孕30周至孕40周，均未作任何宮內(nèi)處理。其中1例孕母采用了中藥調(diào)理，具體用藥不詳，其他措施包括定期監(jiān)測(cè)胎兒胸腔積液量的變化、是否合并胎兒水腫、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育情況、羊水指數(shù)等指標(biāo)。有學(xué)者建議，對(duì)于診斷明確的原發(fā)性胸腔積液，可通過(guò)調(diào)整孕婦的飲食配方來(lái)改善胎兒的宮內(nèi)狀況，建議多食用中短鏈脂肪酸或低脂飲食[7]等，因其有助于減少淋巴液回流，從而限制原發(fā)性胸腔積液的進(jìn)展，而長(zhǎng)鏈脂肪酸易使淋巴回流加快，加重病情，應(yīng)避免使用。

乳糜胸患兒抗感染藥物的合理應(yīng)用對(duì)患兒的預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。乳糜液中淋巴細(xì)胞的流失、耗竭會(huì)造成有臨床意義的免疫抑制。一項(xiàng)回顧性研究納入了178例乳糜胸新生兒，結(jié)果顯示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值較低與細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性的膿毒癥相關(guān)[8]。本文中4例患兒均合并肺炎，入院即應(yīng)用抗菌藥物，均未發(fā)展成更嚴(yán)重的膿毒血癥。

若母體在圍產(chǎn)期已經(jīng)查出明確的病原體，患兒選用的抗菌藥物應(yīng)有針對(duì)性的覆蓋，若無(wú)明確的病原體，但存在宮內(nèi)感染的證據(jù)，還應(yīng)常規(guī)覆蓋無(wú)乳鏈球菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌等圍產(chǎn)期較易感染的細(xì)菌類別。尤其要注意單核細(xì)胞增生李斯特菌的感染，因?yàn)槠鋵?duì)頭孢菌素天然耐藥，單用頭孢菌素不能有效覆蓋。我國(guó)的用藥習(xí)慣與北美地區(qū)不同，慶大霉素在國(guó)人群體中應(yīng)用的ADRs發(fā)生率較高，尤其是兒童耳神經(jīng)毒性較為突出[9]，造成慶大霉素的使用率很低，尤其是新生兒群體并不常規(guī)應(yīng)用。對(duì)于單核細(xì)胞增生李斯特菌感染率比較高的群體應(yīng)常規(guī)覆蓋，首選治療方案為氨芐西林或青霉素聯(lián)合慶大霉素，需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。同時(shí)還應(yīng)考慮新生兒是否合并黃疸、是否需要補(bǔ)充鈣劑等。頭孢曲松鈉會(huì)取代膽紅素與血清白蛋白結(jié)合，患高膽紅素血癥的新生兒，尤其是早產(chǎn)兒，使用頭孢曲松鈉會(huì)增加發(fā)生膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)，因此合并黃疸的新生兒應(yīng)禁用。乳糜胸患兒乳糜液的持續(xù)丟失會(huì)造成患兒液體和電解質(zhì)的丟失，補(bǔ)充鈣劑，尤其是靜脈補(bǔ)鈣是乳糜胸患兒常用的治療措施。頭孢曲松鈉藥品說(shuō)明書(shū)明確提及“使用成年人血漿和新生兒臍帶血漿進(jìn)行的體外研究表明，靜脈用頭孢曲松鈉和靜脈用含鈣輸液同時(shí)應(yīng)用，新生兒產(chǎn)生頭孢曲松-鈣沉淀物的風(fēng)險(xiǎn)更高”，所以需使用或預(yù)期需要使用含鈣靜脈輸液，包括靜脈滴注營(yíng)養(yǎng)液的新生兒應(yīng)禁用頭孢曲松鈉，可以用頭孢噻肟鈉替代。

生長(zhǎng)抑素是一種重要的調(diào)節(jié)激素，可抑制生長(zhǎng)激素、甲狀腺刺激激素、胰島素和胰高血糖素的分泌，并抑制胃酸的分泌。同時(shí)它還影響胃腸道的吸收、動(dòng)力、內(nèi)臟血流和營(yíng)養(yǎng)功能，從而減少乳糜的生成。生長(zhǎng)抑素的半衰期很短，因此需要連續(xù)輸注。《新生兒疾病診療規(guī)范》[10]建議新生兒乳糜胸應(yīng)用生長(zhǎng)抑素。近年來(lái)生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽的臨床應(yīng)用顯著增多。奧曲肽是一種合成的生長(zhǎng)抑素類似物，半衰期比生長(zhǎng)抑素長(zhǎng)很多。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道，奧曲肽在足月兒和新生兒人群中治療先天性或獲得性乳糜胸是安全且相對(duì)有效的，在約50%的病例中可使乳糜引流減少或停止[11]。近年來(lái)有較多奧曲肽在乳糜胸患兒中應(yīng)用的報(bào)道，但在新生兒群體中尚無(wú)高級(jí)別的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究奧曲肽治療乳糜胸的作用，相關(guān)證據(jù)僅限于病例報(bào)道[12]。本文為回顧性研究，且病例數(shù)少，沒(méi)有得出與奧曲肽相關(guān)的治療結(jié)論。據(jù)報(bào)道，奧曲肽的ADRs包括暫時(shí)性肝功能損害、暫時(shí)性甲狀腺功能低下、血糖水平異常、壞死性小腸結(jié)腸炎、血小板減少、高鉀血癥、白細(xì)胞增多、高血糖及低血壓等[13]。本研究中病例2為早產(chǎn)兒，應(yīng)用靜脈營(yíng)養(yǎng)和奧曲肽的時(shí)間均較長(zhǎng)，停藥后出現(xiàn)了膽汁瘀積型肝炎，推測(cè)可能與奧曲肽和/或靜脈營(yíng)養(yǎng)藥物有關(guān)，但ADRs關(guān)聯(lián)性判定為“很可能”，不能判定為“肯定”關(guān)系。

研究顯示[14]，應(yīng)用含高濃度中鏈三酰甘油和低濃度長(zhǎng)鏈脂肪酸的配方奶粉可有效減少乳糜量，緩解乳糜性積液，也有報(bào)道離心脫脂并添加了中鏈三酰甘油的母乳腸道喂養(yǎng)也是備用選擇。但對(duì)于中鏈三酰甘油治療無(wú)效時(shí)應(yīng)采用“禁食+全胃腸外營(yíng)養(yǎng)”的方式。對(duì)于重癥患者，因?yàn)槟c內(nèi)喂養(yǎng)會(huì)刺激胸導(dǎo)管淋巴流的產(chǎn)生，治療初期應(yīng)停止經(jīng)口喂養(yǎng)，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)能減少乳糜量。盡管最佳治療方案尚存在爭(zhēng)議，但大多數(shù)醫(yī)療中心提倡初始嘗試非侵襲性的富含中鏈三酰甘油的配方奶粉，若乳糜量或引流量減少(引流量減少25%)則視為治療方式有效，若無(wú)效則改為“禁食+全胃腸外營(yíng)養(yǎng)”。

對(duì)于靜脈營(yíng)養(yǎng)中脂肪乳[15-16]的選擇，近年來(lái)多種油脂肪乳的應(yīng)用顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)，其包含大豆油、中鏈三酰甘油、橄欖油和魚(yú)油，并增加了ɑ-生育酚的含量。Meta分析結(jié)果顯示，在新生兒群體其可以更好地控制黃疸癥狀出現(xiàn)的速度，減輕黃疸程度，在嬰幼兒群體具有更好的肝臟耐受性，在抗炎及抗氧化方面也發(fā)揮了重要作用[16]。

新生兒乳糜胸在保守治療無(wú)效時(shí)，可選用胸膜固定術(shù)、胸導(dǎo)管結(jié)扎等手術(shù)修補(bǔ)瘺管。病例4在禁食、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療效果不佳的情況下，采用乳糖酸紅霉素胸腔內(nèi)保留灌洗促進(jìn)乳糜腔閉合，阻止乳糜漏出。術(shù)后胸腔引流液明顯減少，順利拔管。已有許多藥物用于胸膜固定術(shù)，其中許多具有潛在的毒性，并不適用于新生兒群體。紅霉素是診療規(guī)范[10]中推薦的藥物，近年來(lái)報(bào)道較多的其他藥物還有多西環(huán)素[17]、化膿性鏈球菌A3/A群鏈球菌(OK-432)[18-19]、滑石[20]等，均顯示了較好的治療效果，但仍缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究和長(zhǎng)期的ADRs監(jiān)測(cè)，不推薦常規(guī)應(yīng)用。

本文中4例患兒有3例應(yīng)用了人血白蛋白作為支持治療，1例早產(chǎn)兒同時(shí)應(yīng)用了人免疫球蛋白。由于乳糜含有大量蛋白，持續(xù)引流會(huì)造成白蛋白、凝血因子、免疫球蛋白的丟失。血清白蛋白濃度應(yīng)每周監(jiān)測(cè)1次或2次，并適量補(bǔ)充使其維持在正常水平。對(duì)于凝血因子，特別是纖維蛋白原和凝血因子Ⅶ，可出現(xiàn)有臨床意義的丟失量。應(yīng)定期檢查凝血功能，并根據(jù)需要給予新鮮冰凍血漿以使相關(guān)指標(biāo)達(dá)到正常值。乳糜液的持續(xù)引流也會(huì)造成免疫球蛋白的大量丟失，甚至可能導(dǎo)致嚴(yán)重的低免疫球蛋白血癥。

病例2在出生后治療41 d出現(xiàn)膽汁瘀積型肝炎，高度懷疑由奧曲肽和靜脈營(yíng)養(yǎng)成分引起。奧曲肽引起的膽汁瘀積型肝損害尚無(wú)大規(guī)模的ADRs統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，僅為個(gè)案報(bào)道[21]。長(zhǎng)期接受全靜脈營(yíng)養(yǎng)的患者常出現(xiàn)脂肪變性、脂質(zhì)沉積和膽汁瘀積等，通常出現(xiàn)在進(jìn)行全靜脈營(yíng)養(yǎng)的2～3周[5]，LAURITI等[22]在一項(xiàng)歷時(shí)10多年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)膽汁瘀積型肝炎的發(fā)病率為28.2%，且發(fā)生率并未隨著時(shí)間的推移而下降。國(guó)內(nèi)外研究表明[5，23]，早產(chǎn)、低出生體重、長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)食、脂肪乳的累積用量、遺傳因素等是靜脈營(yíng)養(yǎng)引起膽汁瘀積型肝炎的高危因素。本病例基本排除了感染、消化道畸形、遺傳代謝性疾病等原因，基本歸于藥物的ADRs，但是導(dǎo)致ADRs的藥物不能肯定是奧曲肽還是靜脈營(yíng)養(yǎng)成分。在治療中仍要及早預(yù)防和診斷。

本文回顧性分析新生兒乳糜胸的綜合救治過(guò)程，盡管最佳治療方法尚存爭(zhēng)議，但大多數(shù)醫(yī)療中心均采用先保守治療后外科干預(yù)的方法。對(duì)于藥物治療，奧曲肽在新生兒群體的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，尚無(wú)新生兒群體大規(guī)模應(yīng)用的ADRs統(tǒng)計(jì)分析，其引起的ADRs多與自身的藥理作用有關(guān)，應(yīng)用過(guò)程中藥師應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其安全性。對(duì)于早產(chǎn)兒群體，尤其要注意預(yù)防和治療腸外營(yíng)養(yǎng)引起的膽汁瘀積型肝炎。