復(fù)方磺胺甲唑單藥或聯(lián)合卡泊芬凈治療耶氏肺孢子菌肺炎患者的療效與安全性分析

丁 玲，王玥媛，劉夢穎，李 慧，方 潔，姚屹瑾*

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200025；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部/個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072；3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystisjiroveciipneumonia，PJP)是一種由耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjirovecii)感染引起的危及生命的機(jī)會性肺真菌感染，多發(fā)生于免疫功能低下患者[1-2]。近年來，由于采用高效逆轉(zhuǎn)錄病毒治療及常規(guī)PJP預(yù)防的開展，人免疫缺陷病毒(HIV)患者感染PJP的發(fā)生率及死亡率已明顯下降[3]。然而，隨著糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物的廣泛應(yīng)用及造血干細(xì)胞、器官移植的開展，PJP在非HIV患者中的發(fā)病率卻顯著升高[4-5]，且不易診斷，病死率高達(dá)30%～50%[4]。復(fù)方磺胺甲唑(trimethoprim/sulfamethoxazole,TMP/SMZ)是治療PJP的首選用藥，治療效果明確，但臨床有少數(shù)療效不佳或無法耐受的情況。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，卡泊芬凈作為抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成的抗真菌藥，有望成為PJP聯(lián)合治療策略的一種藥物[6-7]?，F(xiàn)對上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院2016年9月-2020年11月收治的36例非HIV合并PJP患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討TMP/SMZ單藥或聯(lián)合卡泊芬凈治療非HIV合并PJP患者的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧2016年9月-2020年11月本院收治的36例非HIV合并PJP患者的臨床資料，以TMP/SMZ單藥治療的12例患者作為對照組，以TMP/SMZ聯(lián)合卡泊芬凈治療的24例患者作為觀察組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①宏基因組二代測序痰液、氣道抽吸物或肺泡灌洗液，檢出耶氏肺孢子菌和/或六胺銀染色檢出耶氏肺孢子菌包囊或滋養(yǎng)體；②伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等PJP相關(guān)臨床癥狀；③胸部CT示雙肺彌漫性病變；④具有嚴(yán)重免疫功能低下病史(長期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，接受化療、器官移植或造血干細(xì)胞移植等)；⑤應(yīng)用TMP/SMZ單藥或TMP/SMZ聯(lián)合卡泊芬凈治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤18周歲；②HIV陽性患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④合并肝、腎功能障礙患者；⑤合并精神性疾病患者。

1.3 資料收集 收集36例非HIV合并PJP患者的臨床資料，包括人口學(xué)特征資料、基礎(chǔ)疾病、PJP發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)的免疫抑制情況、入院時(shí)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、機(jī)械通氣情況、影像學(xué)資料，PJP的治療方案、療程、藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADRs)發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸等?；趧用}血氧分壓(PaO2)對PJP做嚴(yán)重程度分級，PaO2>70 mm Hg為輕度，60 mm Hg≤PaO2≤70 mm Hg為中度，PaO2<60 mm Hg為重度。

1.4 觀察指標(biāo) 評估兩組患者治療后的血?dú)庵笜?biāo)，包括PaO2、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)，血常規(guī)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYH)，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平等。

1.5 療效及ADRs判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療陽性反應(yīng)是臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)，影像學(xué)較治療前明顯好轉(zhuǎn)，治療后對氧需求下降[8]；(2)治療失敗是臨床癥狀無改善或加重，影像學(xué)惡化，低氧血癥。依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評分系統(tǒng)(CTCAE 5.0)[9]記錄不良反應(yīng)事件，包括惡心、嘔吐、皮疹，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、肌酐水平升高等。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 在成功入組的36例非HIV合并PJP患者中，中位年齡58.50(49.25,68.75)歲，男性患者18例(50.00%)，女性患者18例(50.00%)。常見的基礎(chǔ)疾病為自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤、實(shí)體腫瘤、器官移植及慢性腎病。所有患者在PJP發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)都存在免疫抑制情況，其中使用糖皮質(zhì)激素的患者數(shù)量最多，其次為使用免疫抑制劑、接受化療以及接受放療。根據(jù)治療方案不同將患者分為兩組，以TMP/SMZ單藥治療的12例患者作為對照組，以TMP/SMZ聯(lián)合卡泊芬凈治療的24例患者作為觀察組。兩組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病及免疫抑制方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性?；颊叩呐R床資料見表1。

表1 非HIV合并PJP患者的基本資料Table 1 General medical data of non-HIV patients with PJP

2.2 兩組患者的臨床癥狀及輔助檢查 對照組患者入院時(shí)的臨床癥狀包括發(fā)熱11例(91.67%)，干咳8例(66.67%)，呼吸困難11例(91.67%)；觀察組患者入院時(shí)的臨床癥狀包括發(fā)熱20例(83.33%)，干咳14例(58.33%)，呼吸困難24例(100%)。影像學(xué)方面，對照組患者的胸部CT示間質(zhì)浸潤有12例(100%)和磨玻璃影12例(100%)；觀察組患者的胸部CT示間質(zhì)浸潤有23例(95.83%)和磨玻璃影19例(79.17%)。基于PaO2判斷PJP的嚴(yán)重程度，對照組有輕度10例(83.33%)，中度2例(16.67%)，有2例需進(jìn)行機(jī)械通氣(16.67%)；觀察組有輕度12例(50.00%)，中度8例(33.33%)，重度3例(12.50%)，有10例需進(jìn)行機(jī)械通氣(41.67%)。對照組有6例患者有并發(fā)癥，包括細(xì)菌性肺炎6例(50.00%)，肺曲霉病8例(22.22%)和菌血癥2例(5.56%)；觀察組有13例患者有并發(fā)癥，包括細(xì)菌性肺炎12例(50.00%)，肺曲霉病6例(25.00%)和菌血癥1例(4.17%)。兩組患者在臨床癥狀、影像學(xué)、并發(fā)癥、疾病嚴(yán)重程度等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3 兩組患者臨床指標(biāo)的對比 觀察組治療后PaO2的改善(即ΔPaO2)顯著優(yōu)于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。兩組患者的PaCO2的改善(即ΔPCO2)、WBC、LYH、LDH均無顯著性差異(P>0.05)。見表2。

表2 非HIV合并PJP患者的臨床指標(biāo)比較Table 2 Comparison of clinical indicators of the non-HIV patients with PJP

2.4 兩組患者的療效及預(yù)后 本研究中，卡泊芬凈為靜脈滴注，負(fù)荷劑量為70 mg/d，維持劑量為50 mg/d，TMP/SMZ為口服用藥，兩組患者的每日平均劑量(以SMZ計(jì))無顯著性差異[(60.30±11.62) mg/dvs(54.80±19.89) mg/d]?？筆JP的療程為23(15.50,30.75) d，對照組和觀察組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。所有入組患者的治療陽性反應(yīng)率為75.00%，其中對照組為91.67%，觀察組為66.67%，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。所有入組患者的全因死亡率為25.00%，對照組與觀察組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(8.33%vs33.33%，P>0.05)。

2.5 兩組患者的ADRs發(fā)生情況比較 36例患者中，29例(80.56%)在治療過程中發(fā)生不同程度的ADRs，臨床表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)6例(16.67%)，肝功能指標(biāo)異常27例(75.00%)，腎功能指標(biāo)異常7例(19.44%)。對照組發(fā)生ADRs 10例(83.33%)，臨床表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)1例(8.33%)，ALT升高4例(33.33%),AST升高7例(58.33%)，DBIL升高1例(8.33%),肌酐升高1例(8.33%)。觀察組患者發(fā)生ADRs 19例(79.17%)，臨床表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)5例(20.83%)，ALT升高10例(41.67%),AST升高16例(66.67%)，TBIL升高4例(16.67%)，DBIL升高3例(12.50%),肌酐升高6例(25.00%)。兩組患者的ADRs發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3 討 論

PJP是一種由肺孢子菌引起的間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎，是呼吸系統(tǒng)的機(jī)會性感染，好發(fā)于HIV及其他原因?qū)е碌拿庖吖δ艿拖禄颊遊9]。自身免疫性疾病、惡性腫瘤、造血干細(xì)胞及實(shí)體器官移植等免疫功能低下人群是臨床上常見的PJP易感人群。與HIV患者相比，非HIV的患者PJP起病更為隱匿，病程更急，病情更重，死亡率更高[4]。本研究中，36例非HIV的PJP患者經(jīng)治療后27例好轉(zhuǎn)，9例死亡，全因死亡率為25.00%，因此正確的治療對非HIV的PJP患者的預(yù)后至關(guān)重要。

TMP/SMZ屬于磺胺類抗菌藥物，價(jià)格低廉，使用方便，是治療PJP的首選藥物。SMZ和TMP分別作用于肺孢子菌的二氫葉酸合成酶(DHPS)及二氫葉酸還原酶，兩者協(xié)同作用可雙重阻斷葉酸的合成，干擾微生物的蛋白質(zhì)合成，從而抑制病原微生物的生長、繁殖。TMP治療成人和兒童的推薦劑量為15～20 mg/(kg·d)，口服或靜脈注射，3～4次/d，療程21 d。然而，很多患者在使用大劑量TMP/SMZ后發(fā)生ADRs，包括胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、皮疹、藥物熱、肝腎毒性、骨髓抑制等，不少患者因難以耐受ADRs而中斷治療。研究發(fā)現(xiàn)，DHPS編碼基因Thr55Ala和Pro57Ser發(fā)生突變，DHPS與磺胺類藥物結(jié)合異常，導(dǎo)致肺孢子菌對TMP/SMZ產(chǎn)生耐藥，從而影響臨床療效[10]。本研究中，TMP/SMZ單藥治療PJP的有效率達(dá)91.67%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的有效率。36例患者中，有29例(80.55%)發(fā)生不同程度的ADRs，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、肝功能指標(biāo)異常及腎功能指標(biāo)異常。

卡泊芬凈屬棘白菌素類抗真菌藥物，可抑制真菌細(xì)胞壁中β-(1,3)-葡聚糖合成，從而破壞真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的完整性，改變真菌細(xì)胞內(nèi)外的滲透壓，影響真菌細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換及信號傳導(dǎo)，使真菌正常生長受抑制，最終導(dǎo)致其裂解及死亡，從而發(fā)揮抗肺孢子菌作用[11]。卡泊芬凈與TMP/SMZ聯(lián)合使用，可能通過兩種不同作用機(jī)制，達(dá)到協(xié)同殺滅真菌的效果。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，卡泊芬凈與TMP/SMZ療效相似，可降低耶氏肺孢子菌孢子負(fù)荷量并減輕大鼠肺水腫[13]，提高大鼠存活率。

近年來，棘白菌素在PJP治療中的作用成為研究熱點(diǎn)。但CUSHION等[13]的研究表明，棘白菌素類藥物僅對肺孢子菌的包囊有明顯降低負(fù)荷量的作用，對滋養(yǎng)體效果差，難以達(dá)到清除病原菌的效果，停藥后易復(fù)發(fā)，因此棘白菌素類藥物不應(yīng)單獨(dú)用于PJP 的治療。另一方面，在棘白菌素聯(lián)合TMP/SMZ治療PJP的研究中，結(jié)論尚存在爭議。LU等[14]研究發(fā)現(xiàn)，棘白菌素聯(lián)合TMP/SMZ對罹患PJP的心臟移植受者療效顯著。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，卡泊芬凈聯(lián)合TMP/SMZ作為一線治療可提高非HIV的PJP重癥患者的治療效果[15]。另一些研究則認(rèn)為，棘白菌素聯(lián)合治療與單用TMP/SMZ相比沒有明顯優(yōu)勢。KIM等[8]應(yīng)用卡泊芬凈聯(lián)合TMP/SMZ挽救治療HIV合并重度PJP的6月齡患兒，治療52 d后死亡。KAMBOJ等[16]應(yīng)用米卡芬凈聯(lián)合TMP/SMZ挽救治療1例廣泛肺孢子菌支氣管肺炎患者，43 d后以失敗告終。本研究中，與TMP/SMZ單藥治療相比，卡泊芬凈聯(lián)合TMP/SMZ治療的陽性反應(yīng)率及全因死亡率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明TMP/SMZ單藥與聯(lián)合卡泊芬凈治療非HIV的PJP患者的療效無顯著性差異。同時(shí)，卡泊芬凈的治療費(fèi)用遠(yuǎn)高于TMP/SMZ，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，聯(lián)合卡泊芬凈的治療獲益有待于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究。值得注意的是，卡泊芬凈聯(lián)合TMP/SMZ治療有助于改善非HIV的PJP患者的PaO2，對嚴(yán)重低氧血癥患者有一定的意義。

在ADRs方面，李愛新等[17]研究發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈聯(lián)合TMP/SMZ治療PJP后，β-(1,3)-葡聚糖、血清LDH及PaO2較TMP/SMZ單藥組顯著改善，骨髓抑制、肝腎功能方面的ADRs較單藥治療無明顯增加，提示卡泊芬凈治療PJP具有較好的安全性。本研究中，與單藥治療相比，聯(lián)合用藥的ADRs發(fā)生率略有降低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此外，本研究也存在局限性。由于樣本量較小，檢驗(yàn)效能較低；同時(shí)，樣本量的局限同時(shí)限制了對不同嚴(yán)重程度PJP的分組比較，可能是本研究無法獲得更準(zhǔn)確結(jié)果的主要影響因素，有待于大型的多中心前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。綜上所述，TMP/SMZ單藥治療與TMP/SMZ聯(lián)合卡泊芬凈在非HIV的PJP患者的治療有效率無顯著性差異，但聯(lián)合治療可改善低氧血癥，且不增加ADRs發(fā)生率，在亟待改善低氧血癥的PJP患者中，卡泊芬凈聯(lián)合治療可能是一種有益的治療策略。