臨床藥師干預對經皮冠狀動脈介入術后老年患者使用替格瑞洛的療效與安全性的影響

李志婷，李曉燁，馮六六，李應敏，陳 蔚*

(1.上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院藥劑科，上海 200438；2.復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032；3.上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院心血管內科，上海 200438)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是急性心肌缺血引起的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛[1]。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療是目前治療ACS的主要手段，而抗血小板治療是PCI術后預防血栓栓塞的重要措施。根據(jù)相關指南推薦，若無禁忌癥,PCI圍術期抗栓藥推薦替格瑞洛。替格瑞洛在降低ACS患者聯(lián)合終點事件(包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中)發(fā)生率上也有明顯優(yōu)勢[2]。

替格瑞洛是一種新型P2Y12受體抑制劑，抑制血小板作用強，起效快，多個診療指南將其推薦為抗血小板治療首選藥物，但替格瑞洛在臨床使用時常引起出血、呼吸困難、心率減慢等藥品不良反應(ADRs)[3]。可累及多個系統(tǒng)/器官，如呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚及皮下組織等。因此，在替格瑞洛用藥過程中需加強用藥指導及監(jiān)測。本研究旨在明確臨床藥師的干預對替格瑞洛在臨床使用的療效及安全性的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇2019年3-12月上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院心血管內科收治的突發(fā)心肌梗死、心絞痛等診斷的127例老年患者為研究對象，所有患者均行緊急或擇期PCI治療。本研究獲得上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院倫理委員會審批同意，所有入組患者都簽署書面的知情同意書。按隨機序列法將患者分為干預組(n=65)和對照組(n=62)，兩組在文化程度、年齡、性別、合并癥、實驗室指標及合并用藥等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間具有可比性，見表1。兩組患者均按照常規(guī)治療方案進行降壓、調血脂、改善心功能等治療。

表1 兩組患者的臨床資料比較Table 1 Comparison of the clinical data between the two groups of patients

1.2 納入標準和排除標準 納入標準：(1)診斷為心肌梗死、心絞痛或心電圖ST段抬高、心肌酶改變并選擇緊急或擇期PCI治療；(2)年齡>65歲；(3)在PCI治療圍手術期或術后首次服用替格瑞洛；(4)出院后門診隨訪過程中長期服用替格瑞洛，依從性好。排除標準：

(1)有冠狀動脈支架植入術史；eGFR：估算腎小球濾過率；NT-proBNP：N端前腦利鈉肽；Hb：血紅蛋白；PT：凝血酶原時間；ALT：丙氨酸轉氨酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；CCB：鈣離子通道拮抗劑；PPI：質子泵抑制劑

(2)有惡性腫瘤、出血性疾病或凝血功能異常者；(3)伴有嚴重心力衰竭或嚴重肝、腎功能異常者；(4)急性感染的患者；(5)入院后行PCI治療，只在術前服用替格瑞洛，術后使用其他抗血栓藥或門診隨訪過程中更換服用其他抗血栓藥者；(6)拒絕接受臨床藥師用藥指導的患者等。

1.3 研究方法 干預組：藥師給予患者或家屬具體的用藥指導，宣教重點有替格瑞洛服用頻次、劑量、服藥注意事項、藥物相互作用、常見的ADRs等，強調遵從醫(yī)囑用藥的重要性。老年患者囑托其家屬密切監(jiān)測患者情況，若發(fā)生嚴重ADRs需及時來院就診，不可自行停藥或換藥。具體宣教內容：患者服用替格瑞洛片每次1片，每日2次，定時服用，飯前飯后均可。對于無法整片吞服的患者，可將藥片碾成粉末與水混合飲用。服藥期間可能出現(xiàn)頭暈、意識模糊、呼吸困難等癥狀，更易引起出血，居家治療應注意避免受傷，可使用軟毛牙刷或電動剃須刀等。與多數(shù)感冒藥同服可增加出血風險，若進行拔牙等手術需提前告知醫(yī)師正在服用本藥。不可隨意停用藥品，否則會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險?；颊呷舫霈F(xiàn)嚴重出血、呼吸困難等癥狀，應立即來院就診，出院后每月通過電話及藥師門診隨訪。

對照組：患者出院時由臨床醫(yī)師和護士給予常規(guī)的出院宣教，藥師不再給予專門的用藥指導。

1.4 研究內容 患者出院后1個月、3個月、6個月以及1年內，通過心內科門診、藥學門診隨訪和患者再入院情況，以兩組患者心臟超聲、血常規(guī)、心力衰竭指標、凝血指標等結果作為主要觀察指標，以左心房內徑>40 mm、左室射血分數(shù)<40%、發(fā)生主要心血管不良事件 (major adverse cardiac events, MACE)[4]再入院(包括支架內再血栓、再發(fā)心梗、心絞痛、腦卒中、其他血管病變等)作為次要觀察指標。

觀察出血和其他ADRs的發(fā)生情況：(1)觀察兩組患者PCI術后出血事件，包括手術部位血腫、牙齦(鼻腔)黏膜出血、皮膚瘀斑、消化道出血(黑便、大便隱血試驗陽性等)、血紅蛋白下降明顯(血紅蛋白下降>50 g/L)等；(2)其他ADRs，包括呼吸困難、頭暈或意識模糊、心律減慢等。繪制Kaplan-Meier生存曲線，觀察兩組患者發(fā)生心血管不良事件(血栓和出血)的差異。

2 結 果

2.1 兩組患者心功能及主要心血管不良事件發(fā)生情況比較 PCI術后出院1年內，干預組和對照組患者左心房內徑、左室射血分數(shù)及發(fā)生MACE再入院方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者心功能及主要心血管不良事件發(fā)生情況比較Table 2 Comparison of the cardiac function and major adverse cardiac events between the two groups of patients

2.2 兩組患者ADRs發(fā)生情況比較 兩組患者術后一年內，干預組出血事件發(fā)生率為9.2%，對照組為22.6%，干預組顯著低于對照組(P=0.039)。干預組其他ADRs發(fā)生率為6.2%，對照組為17.7%，干預組顯著低于對照組(P=0.043),見表3。

表3 兩組患者出血事件及其他藥品不良反應發(fā)生情況比較Table 3 Comparison of the incidence of bleeding events and other adverse drug reactions between the two groups of patients

2.3 兩組患者累積風險發(fā)生情況比較 對兩組患者在PCI術后1年內發(fā)生的MACE及出血事件進行累積風險分析,干預組共發(fā)生22例，對照組34例，兩組患者的MACE和出血事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義[HR=0.539，95%CI(0.314～0.925)，P=0.023]，見圖1。

圖1 兩組患者主要心血管不良事件和出血事件累積發(fā)生率的比較Figure 1 Comparison of the cumulative incidence of major adverse cardiac events and bleeding events between the two groups of patientsMACE：主要心血管不良事件

3 討 論

PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療可顯著降低心腦血管不良事件，目前已成為治療ACS的基石。研究表明，替格瑞洛在降低ACS患者聯(lián)合終點事件(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中發(fā)生率)上有明顯優(yōu)勢[5]。但替格瑞洛目前在老年患者中的用藥經驗仍有不足。老年患者常合并其他系統(tǒng)疾病，在臨床治療中，不僅要考慮到治療效果，還要考慮用藥安全性。有文獻報道，長期應用替格瑞洛會增加出血事件風險[6]。有實踐表明[7-8]，臨床藥師在患者治療期間的干預可改善藥物的治療效果，提高治療的有效性及安全性，促進臨床合理用藥。

在研究中發(fā)現(xiàn)，干預組患者出血及其他ADRs發(fā)生率顯著低于對照組，干預組的MACE發(fā)生率也顯著低于對照組(P<0.05)，提示臨床藥師的干預可提高患者用藥的安全性，減少ADRs，降低患者心血管不良事件的發(fā)生。老年慢性病患者用藥依從性較差，通過藥師干預、加強用藥教育可使老年患者的用藥依從性明顯提高[8]。本研究中，臨床藥師為患者詳細說明抗血栓藥使用方法、服藥注意事項、藥物相互作用、常見的ADRs等內容，強調用藥依從性的重要性，經過多次的用藥指導與隨訪溝通，患者ADRs發(fā)生率降低，也反映了患者對藥師干預的接受度較好及對藥師用藥指導的認可。王進等[9]也報道了臨床藥師通過專業(yè)的臨床用藥指導可保證急性腦梗死介入術后患者正確、合理地使用藥物，明顯改善患者用藥依從性，降低ADRs發(fā)生率。藥師關注患者全程治療用藥，用專業(yè)的藥學知識服務于患者，既是藥師的工作職責，也體現(xiàn)了藥師的價值。

本研究結果表明，臨床藥師干預可以減少PCI術后老年患者出血等ADRs的發(fā)生，可為臨床藥師指導患者安全、有效使用抗血栓藥提供一定的參考。但是本研究時間較短，今后仍需收集更多樣本量來開展進一步研究。