二陳湯聯(lián)合西藥治療支氣管哮喘隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析*

李竹英 王從瑤 王 玨△

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

支氣管哮喘簡(jiǎn)稱哮喘。哮喘患者常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、咳嗽、氣急等癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量［1］。全世界現(xiàn)今大概有3億哮喘患者，各個(gè)國(guó)家發(fā)病率不同，我國(guó)哮喘患病率不容樂觀。據(jù)初步統(tǒng)計(jì)可知，我國(guó)哮喘總?cè)丝诩s3 000萬，而兒童患者有1 000萬左右，老年人群的發(fā)病率有不斷增高的趨勢(shì)［2］。因此對(duì)哮喘的治療必須予以高度重視。

哮喘在中醫(yī)學(xué)屬于“哮病”范疇，是由于先天稟賦不足，臟腑功能失調(diào)或虛弱使宿痰內(nèi)伏于肺，復(fù)感外邪、飲食、情志等誘動(dòng)伏痰，阻塞氣道，壅遏肺氣，肺氣上逆而發(fā)?。?］。二陳湯出自宋代《太平惠民和劑局方》，由半夏、橘紅、茯苓、甘草組成，臨床應(yīng)用廣泛，療效顯著，至今仍在使用。其作為中醫(yī)治療胸悶咳喘的常用方劑，主要功能是燥濕化痰，理氣和中，臨床療效顯著。但是其療效及安全性證據(jù)尚不充足，本文旨在對(duì)二陳湯聯(lián)合西藥治療支氣管哮喘的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)二陳湯臨床使用的療效及安全性，為臨床治療方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：文獻(xiàn)采用的試驗(yàn)方法為RCT。2）研究對(duì)象：患者被診斷為支氣管哮喘，患者性別、年齡與哮喘類型不限。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為二陳湯加減聯(lián)合西藥，對(duì)照組為單純西醫(yī)治療方法。4）至少報(bào)告以下結(jié)局指標(biāo)之一：治療總有效率、肺功能、ACT評(píng)分、中醫(yī)咳嗽證候積分以及不良反應(yīng)情況。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

排除以下研究情況：1）支氣管哮喘合并其他嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；2）無法獲取全文；3）重復(fù)發(fā)表的文章僅保留最完整一篇。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普、萬方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、PubMed、Cochrane Li?brary，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年10月5日。中文檢索詞為：“二陳湯”“支氣管哮喘”“哮病”“哮證”等；英文檢索詞為：“asthma”“xiaozheng”“xiaobing”“bronchial asth?ma”“Erchen decoction”“Erchen tang”等。用主題詞和（或）自由詞進(jìn)行檢索，以保障文獻(xiàn)檢索的完整性。

中文檢索策略以CNKI為例：①哮喘OR哮病OR哮證OR支氣管哮喘；②二陳湯；③①AND②。

英文檢索策略以PubMed為例：①（Erchen decoc?tion）OR（Erchen tang）；②（asthma）OR（xiaozheng）OR（xiaobing）OR（bronchial asthma）；③ ①AND②。

1.4 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，當(dāng)遇到意見不符合的文獻(xiàn)時(shí)由第三方參與討論協(xié)商決定如何納入。將篩選完的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote中，并刪除重復(fù)文獻(xiàn)。通過閱讀題目以及摘要進(jìn)行最初篩選，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后進(jìn)行閱讀全文的第二次篩選，再次排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。提取資料主要包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、病程以及結(jié)局指標(biāo)等。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的關(guān)于RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)6個(gè)要素包括：1）隨機(jī)方法應(yīng)用；2）隨機(jī)分配方案的隱藏；3）盲法的應(yīng)用；4）不完整資料偏倚；5）選擇性報(bào)告偏倚；6）其他偏倚。最后使用Revman5.3軟件繪制納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究運(yùn)用Stata15.0軟件作Meta分析，二分類資料用比值比（OR），連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）測(cè)量。兩者均用95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行表示。檢驗(yàn)研究間異質(zhì)性當(dāng)P>0.05、I2<50%，則認(rèn)為各研究數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型做分析；相反，如果各研究數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.1.1 文獻(xiàn)篩選流程 見圖1。初選共選出有關(guān)文獻(xiàn)370篇，剔除不同數(shù)據(jù)庫(kù)間重復(fù)文獻(xiàn)后共獲得文獻(xiàn)164篇。閱讀摘要剔除理論性文獻(xiàn)53篇、非隨機(jī)對(duì)照研究22篇、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)12篇、非支氣管哮喘文獻(xiàn)15篇、非二陳湯加減8篇，共獲得文獻(xiàn)54篇。通過閱讀全文剔除涉及干預(yù)措施不符32篇、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)7篇、非單純支氣管哮喘疾病3篇，最終共納入有效文獻(xiàn)12篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.1.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 見表1。在納入的12篇文獻(xiàn)中，發(fā)表時(shí)間為2006年至2020年，文獻(xiàn)所用語言均是中文。研究共納入1 104例患者，其中試驗(yàn)組551例，對(duì)照組553例。所有納入文獻(xiàn)中患者量最多的為150例［9］，患者量最少為60例［15］。所有納入研究中療程最長(zhǎng)為 90 d［8］，療程最短為 10 d［10，14］。干預(yù)措施中所有對(duì)照組均為西醫(yī)治療方法，所有試驗(yàn)組干預(yù)措施均為對(duì)照組方法加二陳湯加減，見表2，表3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入研究的二陳湯加減情況

表3 納入研究的西醫(yī)治療情況

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的12篇文獻(xiàn)中均采用隨機(jī)分組的方式，其中有4篇采用隨機(jī)數(shù)字表法［4-5，7-8］，其余文獻(xiàn)未明確具體的隨機(jī)方案，詳見圖2～圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)明細(xì)

2.3 二陳湯的療效和安全性分析

2.3.1 二陳湯總有效率 所有納入的12篇文獻(xiàn)均報(bào)道了二陳湯的有效率，共納入1 104名患者。各項(xiàng)研究間無明顯的異質(zhì)性（P=0.999，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。如結(jié)果所示，試驗(yàn)組的有效率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.13，95%CI（2.83，6.58），P=0.00］。又因?yàn)榕R床上藥物的使用療程對(duì)支氣管哮喘的影響較大，所以根據(jù)療程的不同做亞組分析。分析結(jié)果顯示，療程在2周以內(nèi)（P=0.973，I2=0.0%）與療程在 2周以上（P=0.960，I2=0.0%）兩組均未見顯著的異質(zhì)性，其中療程在2周以內(nèi)的文獻(xiàn)，合并分析后顯示試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.35，95%CI（2.38，7.96），P=0.00］。療程在2周以上的文獻(xiàn)，合并后顯示試驗(yàn)組療效亦高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.28，95%CI（2.38，7.71），P=0.00］。故療程在2周以上或者2周之內(nèi)，二陳湯加減聯(lián)合西藥治療支氣管哮喘療效都比單純使用西藥治療顯著。具體見圖4。為判斷納入有效率的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，故繪制漏斗圖，詳見圖5。結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)研究均位于漏斗圖內(nèi)，且大致呈對(duì)稱分布，所以可以認(rèn)為含發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖4 有效率森林圖

圖5 有效率的漏斗圖

2.3.2 中醫(yī)咳嗽證候積分的Meta分析 納入文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)［4-5，7，10］報(bào)道了中醫(yī)咳嗽證候積分，共計(jì)354例患者。經(jīng)分析可知存在異質(zhì)性（P=0.00，I2=92.8%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示對(duì)照組的咳嗽證候積分高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-2.16，95%CI（-3.17，-1.15），P=0.00］。由此可知中西醫(yī)聯(lián)合治療比單純西醫(yī)治療哮喘咳嗽證候療效更好，詳見圖6。

圖6 中醫(yī)咳嗽證候積分森林圖

2.3.3 哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分的Meta分析 所有納入文獻(xiàn)中共有3篇文獻(xiàn)［4-5，10］涉及ACT，共285例患者。經(jīng)分析存在異質(zhì)性（P=0.00，I2=97.1%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示試驗(yàn)組ACT評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=2.66，95%CI（0.77，4.55），P=0.006］。由此可知中西醫(yī)聯(lián)合治療比單純西醫(yī)控制哮喘效果要好。詳見圖7。

圖7 ACT評(píng)分森林圖

2.3.4 FEV1水平的Meta分析 所有納入文獻(xiàn)中共有4篇文獻(xiàn)［4，10，13，15］涉及FEV1水平，共362例患者。經(jīng)分析存在異質(zhì)性（P=0.000，I2=91.0%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示試驗(yàn)組FEV1評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.38，95%CI（0.58，2.18），P=0.001］。由此可知中西醫(yī)聯(lián)合治療比單純西醫(yī)提高FEV1水平療效要好。詳見圖8。

圖8 FEV1水平森林圖

2.3.5 PEF水平的Meta分析 所有納入文獻(xiàn)中共有3篇文獻(xiàn)［5，10，13］涉及PEF水平，共239例患者，經(jīng)分析存在異質(zhì)性（P=0.033，I2=70.7%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示試驗(yàn)組PEF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.75，95%CI（0.26，1.24），P=0.003］。由此可知中西醫(yī)聯(lián)合治療比單純西醫(yī)提高PEF水平療效更顯著。詳見圖9。

圖9 PEF水平森林圖

2.3.6 FEV1%水平的Meta分析 所有納入文獻(xiàn)中共有兩篇文獻(xiàn)［8，13］涉及FEV1%水平，共206例患者，經(jīng)分析不存在明顯的異質(zhì)性（P=0.820，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示試驗(yàn)組FEV1%水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.85，95%CI（0.56，1.14），P=0.000］。由此可知中西醫(yī)聯(lián)合治療比單純西醫(yī)提高FEV1%水平療效更顯著。詳見圖10。

圖10 FEV1%的森林圖

2.4 安全性評(píng)價(jià)

所有納入文獻(xiàn)研究中，有3篇文獻(xiàn)報(bào)告發(fā)生不良反應(yīng)，第1篇報(bào)告試驗(yàn)組共發(fā)生5例不良反應(yīng)，對(duì)照組共發(fā)生6例不良反應(yīng)，反應(yīng)的具體表現(xiàn)為惡心、頭暈、腹瀉［8］。第2篇報(bào)告對(duì)照組共發(fā)生4例不良反應(yīng)，其中皮疹1例、惡心2例、嘔吐1例，而試驗(yàn)組未發(fā)生不良反應(yīng)［12］。最后1篇報(bào)告試驗(yàn)組共發(fā)生2例不良反應(yīng)，其中1例口干，1例發(fā)生上腹不適。對(duì)照組發(fā)生3例不良反應(yīng)，其中頭暈發(fā)生2例，口干發(fā)生2例［13］。3篇報(bào)告均未發(fā)生肝腎功能損傷或變態(tài)反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，但都沒有報(bào)告不良反應(yīng)的處理方式。

3 討 論

氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥是支氣管哮喘的典型特點(diǎn)，患者在受到外在過敏原或環(huán)境變化的刺激時(shí)容易發(fā)作，從而出現(xiàn)氣道痙攣、阻塞的現(xiàn)象，臨床可表現(xiàn)為氣促、胸悶、咳嗽甚至發(fā)生嚴(yán)重的呼吸困難，若不能及時(shí)進(jìn)行救治，極易危及生命［16］?？寡字委煼椒ㄒ呀?jīng)成為治療哮喘的基本方法，也可采用支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行治療［17］。還有選擇使用靶向選擇素進(jìn)行抑制哮喘的方法，但臨床可否成功具有不確定性［18］。中醫(yī)治療本病以“痰”為宿根，即宿痰內(nèi)伏于肺為病機(jī)的關(guān)鍵所在［19］。二陳湯作為祛痰名方，方以半夏為君辛溫燥濕化痰且和胃降逆；橘紅為臣理氣行滯，燥濕化痰；佐以茯苓健脾滲濕以杜生痰之源，又煎加生姜，既制半夏之毒，又助半夏降逆化痰、和胃止嘔，復(fù)用少許烏梅，收斂肺氣，與二陳合用散中兼收，防止其燥散傷正，均為佐藥；甘草為使調(diào)和諸藥，健脾和中。諸藥共用，發(fā)揮其燥濕化痰、理氣和中之效。現(xiàn)代藥理研究表明二陳湯提取物能抑制氨水致咳小鼠的咳嗽反應(yīng)并增加小鼠呼吸道酚紅的排泄，這表明二陳湯具有鎮(zhèn)咳化痰的作用［20］。所有納入文獻(xiàn)均根據(jù)哮喘患者的實(shí)際情況分析病因病機(jī)并進(jìn)行辨證論治，均是在二陳湯的基礎(chǔ)之上進(jìn)行加減，這既符合歷代醫(yī)家的治療理念，也符合現(xiàn)代中醫(yī)的臨床現(xiàn)狀。辨證遣方，隨癥加減，提示在臨床上不能一味地只用原方，要根據(jù)客觀情況進(jìn)行靈活處理。本次研究納入的文獻(xiàn)均對(duì)二陳湯進(jìn)行隨證加減，使哮喘患者受到更好的治療。

通過對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析研究可知二陳湯加減聯(lián)合西藥治療支氣管哮喘的療效比單純使用西藥治療更好。中西醫(yī)結(jié)合治療可提高有效率、降低哮喘咳嗽證候積分、提高ACT評(píng)分、提高FEV1水平和PEF水平、改善肺功能（FEV1%）。此外，二陳湯加減聯(lián)合西藥治療所發(fā)生的不良反應(yīng)情況也少于單純西醫(yī)治療。但相關(guān)研究涉及的樣本量較小，且只有2篇文獻(xiàn)［5，15］報(bào)道隨訪結(jié)果，故仍需要大量設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、標(biāo)準(zhǔn)全面的長(zhǎng)期隨訪研究來進(jìn)一步證實(shí)其安全性。

本研究所存在的局限性主要表現(xiàn)在：1）所有納入文獻(xiàn)中部分文獻(xiàn)只提及“隨機(jī)”字眼，未明確具體的隨機(jī)方案，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏的處理，這可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在發(fā)表偏倚，也可能導(dǎo)致有效率被夸大或者低估的情況出現(xiàn)；2）由于試驗(yàn)組所用的二陳湯加減均為內(nèi)服湯劑，使實(shí)施盲法增加了更多難度；3）肺功能、ACT評(píng)分等結(jié)局指標(biāo)作為評(píng)價(jià)支氣管哮喘治愈的標(biāo)準(zhǔn)，由于納入文獻(xiàn)過少，使得結(jié)論論證力度不足；4）僅部分文獻(xiàn)提及長(zhǎng)期隨訪和不良反應(yīng)發(fā)生，故難以準(zhǔn)確全面地評(píng)估二陳湯治療哮喘的安全性。

綜上，支氣管哮喘患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用二陳湯能夠提高臨床有效率，改善患者肺功能（FEV1%）并降低中醫(yī)咳嗽證候積分，提高ACT評(píng)分，提高FEV1水平和PEF水平且不良反應(yīng)的發(fā)生較少?？紤]到本研究的局限性，后續(xù)仍需要納入更多樣本量大、設(shè)計(jì)過程規(guī)范、多中心、評(píng)價(jià)全面并報(bào)道長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以論證。