白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性Meta分析*

李培豪 王愛(ài)華 趙龍梅 張淑敏 劉 維 △

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193）

痛風(fēng)（Gout）是由尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)或其他結(jié)締組織中所導(dǎo)致的疾病，與高尿酸血癥直接相關(guān)［1-2］。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)以關(guān)節(jié)（常見(jiàn)于第一跖趾關(guān)節(jié)）突發(fā)的紅腫熱痛及活動(dòng)受限為典型表現(xiàn)。隨著病程的發(fā)展，慢性期可見(jiàn)痛風(fēng)石、痛風(fēng)性腎結(jié)石及關(guān)節(jié)畸形等癥。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)與生活方式的改變，痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高。同時(shí)流行病學(xué)顯示痛風(fēng)常伴發(fā)其他代謝綜合征的表現(xiàn)如肥胖、高脂血癥、高血壓病、糖尿病及心血管疾?。?-4］。近年來(lái)隨著中醫(yī)藥對(duì)痛風(fēng)的研究逐漸深入，中醫(yī)藥在迅速緩解關(guān)節(jié)疼痛、降低血尿酸水平及減少不良反應(yīng)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

白虎加桂枝湯出自《金匱要略》，具有清熱通絡(luò)止痛之功效，為治療熱痹的經(jīng)典方藥。臨床運(yùn)用白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效確切。然而目前尚缺乏以白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)臨床證據(jù)總結(jié)。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性，以期為痛風(fēng)的中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類(lèi)型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；研究對(duì)象必須符合急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（1977/1990年《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)》［5-6］），年齡、性別、種族、地域、病程不限；干預(yù)措施中，治療組給予口服白虎加桂枝湯原方或加減方中藥湯劑，每日1劑，不得加用外治法（如針灸、中藥外敷等）及西藥；對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療［1］，且未接受中醫(yī)治療（中藥湯劑、中成藥、中藥外敷、針灸等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：非臨床研究論文者；非RCT試驗(yàn)者；綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道；病例類(lèi)型（如痛風(fēng)的無(wú)癥狀緩解期）或干預(yù)措施不符合者；作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只采用1篇；數(shù)據(jù)有誤或不全者；無(wú)法獲取全文者；研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)（如療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范等）。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

1）有效率；2）藥物不良反應(yīng)或不良事件；3）血尿酸水平；4）C反應(yīng)蛋白（CRP）；5）血沉（ESR）。

1.3 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索方式獲取。中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）；外文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed。中文檢索以“白虎加桂枝湯”“痛風(fēng)”“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”為檢索詞；英文檢索以“Baihu Plus Guizhi”“Baihu Jiaguizhi”“WhiteTiger De?coction Plus Cinnamon Twig”“gout”為檢索詞，以上檢索詞通過(guò)邏輯組合進(jìn)行檢索。檢索年限均為從建庫(kù)截止至2020年4月，并查閱已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以盡可能納入相關(guān)研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2名研究員按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，同時(shí)記錄排除文獻(xiàn)原因。同時(shí)由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取文獻(xiàn)資料并交叉核對(duì)結(jié)果。對(duì)產(chǎn)生分歧不能確定是否納入的文獻(xiàn)，通過(guò)與第3名研究員討論決定。提取數(shù)據(jù)主要包括：基本信息與一般特征、干預(yù)措施、治療療程、評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的主要因素、結(jié)局指標(biāo)等。其中連續(xù)型變量提取治療前、后的數(shù)據(jù)，并計(jì)算二者的差值與標(biāo)準(zhǔn)差。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究員獨(dú)立依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)［7］中RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)：具體隨機(jī)分配方法、方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚因素。然后2名研究員交叉核對(duì)評(píng)估結(jié)果，如有分歧則與第3名研究員討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Revman5.3統(tǒng)計(jì)軟件。二分類(lèi)變量結(jié)局采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示；連續(xù)型變量結(jié)局若采用同一測(cè)量方法或單位時(shí)采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，若采用不同方法測(cè)量或單位不同則用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示，以上均以95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)尺度。以I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估：若I2≤50%則認(rèn)為研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%則說(shuō)明研究異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，必要時(shí)分析其臨床異質(zhì)性來(lái)源并進(jìn)行亞組分析。所有效應(yīng)以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與納入研究的基本特征

初檢獲得文獻(xiàn)182篇，查重后剩余82篇，通過(guò)閱讀文章題目及摘要?jiǎng)h去綜述、非臨床研究等文獻(xiàn)96篇，剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后對(duì)照納排標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)8篇［8-15］，均為中文文獻(xiàn)，篩選流程見(jiàn)圖1。共納入研究對(duì)象797例，其中治療組399例，對(duì)照組398例。最長(zhǎng)療程14 d，最短療程5 d。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

表1 納入研究的基本情況

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有納入研究均提及隨機(jī)分組，有4項(xiàng)研究［9，13-15］提及使用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究［8］提及使用抽簽法，其余未提及具體隨機(jī)方法；所有研究均未提及分配隱藏方法及盲法；報(bào)道完整性均為低風(fēng)險(xiǎn)；選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚均為“不清楚”。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占百分比

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率 共有6項(xiàng)研究報(bào)告了兩組患者的有效率［9-10，12-15］，共 607 例患者，各研究之間同質(zhì)性較好（P=0.33，I2=13%），采用固定效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果RR=3.24，95%CI（1.92，5.49），Z=4.39（P<0.0001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。說(shuō)明白虎加桂枝湯治療組的有效率優(yōu)于對(duì)照組。

圖3 有效率的Meta分析

2.3.2 血尿酸水平 共有5項(xiàng)研究報(bào)告了兩組患者治療后的血尿酸水平［8，10-12，15］，共 574例患者，研究間異質(zhì)性較大（P<0.00001，I2=97%），考慮可能與療程、測(cè)量方法和對(duì)照組干預(yù)措施相關(guān)，為進(jìn)一步找出異質(zhì)性來(lái)源，根據(jù)研究的對(duì)照組干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析。降尿酸治療組納入4項(xiàng)研究［8，10，11，15］，降尿酸藥均為別嘌醇片，各研究之間同質(zhì)性好（P=0.96，I2=0%）。Meta分析結(jié)果 WMD=-10.74，95%CI（-20.18，-1.30），P=0.03，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4；秋水仙堿組納入1項(xiàng)研究［12］，Meta分析結(jié)果 WMD=-67.35，95%CI（-68.56，-66.14），P<0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在降低痛風(fēng)患者血尿酸方面，2個(gè)亞組中白虎加桂枝湯治療組的療效均優(yōu)于對(duì)照組。

圖4 不同亞組血尿酸水平的Meta分析

2.3.3 CRP 共有3項(xiàng)研究報(bào)告了兩組患者治療后的CRP［11-13］，共416例患者，研究間異質(zhì)性較大（P=0.0002，I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果 WMD=-3.26，95%CI（-6.31，-0.22），Z=2.10（P=0.04），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。說(shuō)明在降低痛風(fēng)患者CRP水平方面白虎加桂枝湯治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組。

圖5 CRP的Meta分析

2.3.4 ESR 共有7項(xiàng)研究報(bào)告了兩組患者治療后的ESR［8-13，15］，共787例患者，研究間異質(zhì)性較大（P<0.0001，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果 WMD=-5.97，95%CI（-9.99，-1.95），Z=2.91（P=0.004），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。說(shuō)明在降低痛風(fēng)患者ESR水平方面白虎加桂枝湯治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組。

圖6 ESR的Meta分析

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有5項(xiàng)研究［9，11-13，15］總結(jié)了觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.31，I2=16%，顯示各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果RR=0.22，95%CI（0.13，0.39）；合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=5.40（P<0.00001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖7。說(shuō)明白虎加桂枝湯治療組痛風(fēng)患者的不良反應(yīng)發(fā)生率小于對(duì)照組。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除法對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐一排除納入研究后觀察效應(yīng)量和P值改變。在分析血尿酸指標(biāo)時(shí)，當(dāng)剔除張春 2010［15］時(shí)，Meta分析的結(jié)果為P=0.06；剔除許慎吾2019［8］時(shí)，Meta分析的結(jié)果為P=0.14，提示在血尿酸方面，結(jié)果不穩(wěn)定，受某篇研究影響。在分析CRP時(shí)，剔除每一項(xiàng)研究均可使P≥0.05，提示在CRP方面，結(jié)果不穩(wěn)定。其他指標(biāo)，如總有效率、ESR、不良反應(yīng)，排除任何一篇文獻(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量和P值未發(fā)生顯著變化（P<0.05），提示Meta分析結(jié)果在這些指標(biāo)中有較好的穩(wěn)定性和可靠性。

2.5 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)［7］，由于本次研究最終納入文獻(xiàn)少于10篇，采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚會(huì)影響其準(zhǔn)確性，因此未采用漏斗圖分析可能存在的發(fā)表偏倚。

3 討 論

痛風(fēng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”之“熱痹”的范疇。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病證屬正虛邪實(shí)，認(rèn)為其病因在于脾失納運(yùn)，加之過(guò)食肥甘厚味或嗜飲酒漿，日久釀成濕熱痰瘀，壅滯于筋骨關(guān)節(jié)。病機(jī)以脾運(yùn)失常為本，濕熱、痰濁、瘀毒為標(biāo)，治療應(yīng)以清熱通絡(luò)止痛立法［16-18］。白虎加桂枝湯出自《金匱要略》，為白虎湯加桂枝而成，書(shū)中用于治療“身無(wú)寒但熱，骨節(jié)煩疼”的“溫瘧”病，但因其與“熱痹”的病機(jī)和臨床表現(xiàn)相近，且該方具有清熱通絡(luò)、宣痹止痛的功效，因而成為后世治療熱痹的經(jīng)典方。

本研究在綜合現(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效進(jìn)行了客觀的評(píng)價(jià)。Meta分析結(jié)果顯示：1）相對(duì)于西藥常規(guī)治療，白虎加桂枝湯可提高臨床總要效率，且敏感性分析穩(wěn)定，說(shuō)明其療效可靠；2）在血尿酸方面，亞組分析顯示，在對(duì)照干預(yù)秋水仙堿組，治療組療效更佳，但由于僅有1項(xiàng)研究，尚不能得出可靠結(jié)論，還需其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行證明；在對(duì)照干預(yù)降尿酸治療組，治療組療效更佳，但敏感性分析發(fā)現(xiàn)血尿酸的療效受張春2010［15］或許慎吾 2019［8］的影響，因此對(duì)于治療組相較對(duì)照組降尿酸效果更優(yōu)的結(jié)論尚不能得出；3）在ESR和CRP方面，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可以更好降低ESR和CRP指標(biāo)，對(duì)患者炎癥癥狀的改善及預(yù)后改善具有重要作用，但敏感性分析顯示在CRP方面每一項(xiàng)研究均可影響其結(jié)論，因此目前還無(wú)法得出在CRP方面，治療組更優(yōu)的結(jié)論，這可能是由于納入研究過(guò)少（僅3項(xiàng)）使每項(xiàng)研究權(quán)重過(guò)高導(dǎo)致的。

白虎加桂枝湯療效結(jié)果的產(chǎn)生原因可能與其藥物組成相關(guān)，本方由石膏、知母、炙甘草、粳米、桂枝組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，石膏可以通過(guò)降低下丘腦PGE2發(fā)揮解熱抗炎的作用［19］；桂枝治療痹證可以通過(guò)多途徑抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能［20］；知母具有抗炎及免疫抑制作用，同時(shí)有增強(qiáng)體液免疫的作用［21］。同時(shí)中醫(yī)復(fù)方藥劑多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)也是其優(yōu)勢(shì)所在。研究顯示本方可以通過(guò)抑制NLRP3炎性體的激活、抑制多種炎癥因子表達(dá)以及升高血清IL-10等多途徑抑制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)、改善局部炎癥狀態(tài)［22-24］。

在安全性方面，共有5項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)情況，對(duì)照組均出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中3項(xiàng)報(bào)告了白虎加桂枝湯組出現(xiàn)了不良反應(yīng)。其中治療組18例，對(duì)照組共67例，治療組不良反應(yīng)主要為胃腸道不適，對(duì)照組不良反應(yīng)主要為胃腸道不適、惡心及腹瀉。因此，雖然白虎加桂枝湯的安全性更佳，但在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意患者的消化道反應(yīng)，特別是有消化系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者，可在配伍加減時(shí)佐以顧護(hù)脾胃之品。

本次研究尚存在一定局限性：1）納入研究質(zhì)量不高，37.5%的研究?jī)H提及隨機(jī)分組但未交代具體的隨機(jī)方法；沒(méi)有研究提及分配方法的隱藏和盲法的應(yīng)用；2）研究的樣本量偏小，納入研究中最大樣本量240例，最小60例，且均未提及樣本量的計(jì)算問(wèn)題，反映出樣本量的估算標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致研究結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度降低；3）作為中藥復(fù)方制劑的RCT，大部分研究只在納入標(biāo)準(zhǔn)中提出受試者應(yīng)符合濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在療效觀察中并未評(píng)價(jià)中醫(yī)證候情況的變化，同時(shí)在納入的研究中，對(duì)中醫(yī)評(píng)價(jià)元素的探究較少，比如對(duì)治療前后中醫(yī)四診變化的研究，在文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)到。

由于本次納入研究的整體質(zhì)量偏低，研究的結(jié)果還需要經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的驗(yàn)證。故后續(xù)需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本研究對(duì)白虎加桂枝湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性進(jìn)行支持。因此，在未來(lái)的相關(guān)臨床研究中應(yīng)當(dāng)制定明確的隨機(jī)方法，進(jìn)行分配方案隱藏并盡可能應(yīng)用雙盲或評(píng)價(jià)者盲法提高研究的質(zhì)量水平；同時(shí)建議在后續(xù)研究上進(jìn)一步凸顯并挖掘中醫(yī)自身臨床評(píng)價(jià)要素，可嘗試與中醫(yī)四診客觀化等相關(guān)學(xué)科相結(jié)合，以形成具有中醫(yī)特色的有力的臨床科研證據(jù)。