我國(guó)雞球蟲抗藥性現(xiàn)狀和抗藥機(jī)制研究進(jìn)展*

李 超 湯新明 呂艷麗 于詠蘭 劉賢勇 索 勛**

(1.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193；2.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，北京 100193)

抗球蟲藥物的使用大大降低了球蟲病對(duì)養(yǎng)雞業(yè)造成的損失，但耐受各種藥物的抗藥蟲株的不斷出現(xiàn)，影響了抗球蟲藥物的作用效果，球蟲病的防控面臨新的挑戰(zhàn)。自首次報(bào)道磺胺喹噁啉的抗藥蟲株(Waletzky, 1954)后，針對(duì)所有投入使用的抗球蟲藥都出現(xiàn)了抗藥蟲株。我國(guó)自1994年后，在6年之內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了針對(duì)12種抗球蟲藥的抗藥蟲株(郝振凱等, 2019)。已有一些文獻(xiàn)對(duì)不同時(shí)期的球蟲抗藥性情況進(jìn)行了綜述(李佩國(guó)等, 2011; 彭昊等, 2011; 畢菲菲等, 2018)，本文擬對(duì)近年來(2011—2021)我國(guó)的球蟲抗藥性現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并討論雞球蟲抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制和應(yīng)對(duì)策略。

1 我國(guó)雞球蟲抗藥性現(xiàn)狀

1.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

以“球蟲”、“抗藥性”/“耐藥性”/“藥物敏感性”、“雞”等組合，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)上共檢索到968篇文獻(xiàn)，按如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)報(bào)道雞球蟲抗藥性調(diào)查的文獻(xiàn)；(2)采用綜合的檢測(cè)指標(biāo)(孔繁瑤等, 1994; 黃兵等, 2001)，至少應(yīng)有抗球蟲指數(shù)(ACI)，若沒有ACI，則相對(duì)卵囊產(chǎn)量(ROP)、病變記分減少率(RLS)和最適抗球蟲活性百分?jǐn)?shù)(POAA)3項(xiàng)應(yīng)均有；(3)采樣時(shí)間應(yīng)在2011年及以后、抗藥性判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有清晰描述。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、新聞、評(píng)論；(2)研究資料重復(fù)或與球蟲抗藥性關(guān)聯(lián)不密切的文章；(3)無(wú)具體數(shù)據(jù)的會(huì)議摘要。

關(guān)于抗球蟲指數(shù)ACI的陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)，在不同文章之間不甚統(tǒng)一(謝明權(quán)等, 1999; 陳兆國(guó)等, 2001; 黃兵等, 2001; 李亞林, 2014; 王黎霞等, 2014)。綜合分析后，本文采用如下標(biāo)準(zhǔn)：ACI≥180，判為敏感；160≤ACI<179，為輕度抗藥；140≤ACI<160，為中度抗藥；ACI<140，為完全抗藥，以便對(duì)不同文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)一分析。

刪除重復(fù)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文進(jìn)行篩選，最后納入32篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。其中，檢測(cè)柔嫩艾美耳球蟲的文章占65.6%，檢測(cè)混種球蟲的文章占28.1%，檢測(cè)巨型艾美耳球蟲的文章占6.3%。在調(diào)查區(qū)域上，跨多省市的調(diào)查有2篇(王黎霞等, 2014; 黃杰等, 2021)其他多是某一或鄰近兩省市區(qū)域內(nèi)的調(diào)查，其中，安徽雞球蟲抗藥性研究報(bào)道最多，河北次之。

1.2 我國(guó)各地區(qū)雞球蟲抗藥性現(xiàn)狀

由于我國(guó)各地區(qū)養(yǎng)雞業(yè)發(fā)展不一致，我們對(duì)各省市的調(diào)查結(jié)果按七大地理區(qū)劃分別進(jìn)行分析。總體來說，我國(guó)各地區(qū)雞球蟲對(duì)大部分常用藥物均具有中度以上的抗藥性，華東和華南地區(qū)最嚴(yán)重，西北和東北地區(qū)的抗藥性最弱(表1～2)。

在各類藥物中，對(duì)聚醚離子載體類藥物和地克珠利的檢測(cè)最多，而對(duì)前者接近一半地區(qū)達(dá)到完全抗藥，對(duì)地克珠利基本為中度抗藥，對(duì)其他化學(xué)合成藥物過半數(shù)達(dá)完全抗藥。

在跨區(qū)域的調(diào)查中，2014年在北京、山東、上海的檢測(cè)顯示，柔嫩艾美耳球蟲對(duì)地克珠利、馬杜霉素和莫能菌素均具有中度抗藥性(王黎霞等, 2014)。江蘇、山東、安徽、福建和河南的13株柔嫩艾美耳球蟲對(duì)地克珠利和鹽霉素具有中度抗藥性(黃杰等, 2021)。

1.2.1華東地區(qū)：華東地區(qū)關(guān)于雞球蟲流行病學(xué)的報(bào)道相當(dāng)豐富(李超等, 2018)。本地區(qū)球蟲的抗藥性出現(xiàn)較早，并且目前多為中度到完全抗藥，耐受多種藥物。

柔嫩艾美耳球蟲對(duì)聚醚離子載體類藥物為中度到完全抗藥，其中對(duì)馬杜霉素和莫能菌素在2011—2015年為中度抗藥，在2016—2020年則升為完全抗藥；對(duì)鹽霉素在2016—2020年為完全抗藥；對(duì)海南霉素和拉沙里菌素分別在2011和2020年檢測(cè)1次，均為完全抗藥(王中寶, 2013; 熊蘇翔等, 2015; 周飛亞等, 2015; 黃月月, 2017; 黃儀娟等, 2020)。對(duì)地克珠利和妥曲珠利平均為中度抗藥，但樣品中分別有70%和40%為完全抗藥(蘇子超, 2012; 吳昌標(biāo)等, 2013；文獻(xiàn)同前者不再顯示，下同)；對(duì)磺胺類藥物為中度到完全抗藥；對(duì)氯羥吡啶在2011—2015年為輕度抗藥，到2016—2020年升為完全抗藥；對(duì)癸氧喹酯平均為中度抗藥，樣品中37.5%為完全抗藥；對(duì)二硝托胺和氯苯胍均在福建莆田和龍巖各檢測(cè)1次，對(duì)二硝托胺平均為完全抗藥，對(duì)氯苯胍則平均為中度抗藥，樣品中有40%為完全抗藥；對(duì)尼卡巴嗪從中度抗藥升為完全抗藥；對(duì)氨丙啉和常山酮均為中度抗藥。

混種艾美耳球蟲對(duì)聚醚離子載體類、三嗪類、磺胺類藥物、癸氧喹酯和氨丙啉為完全抗藥，對(duì)氯苯胍、尼卡巴嗪和常山酮為中度抗藥，基本上也是逐年升高的(孫冰冰, 2014; 蔡蘭等, 2015; Lanetal., 2017; 王海霞, 2020)。

表1 我國(guó)各地區(qū)柔嫩艾美耳球蟲的抗藥性(2011-2021)Tab.1 Drug resistance of Eimeria tenella in various regions in China (2011-2021)

1.2.2華南地區(qū)：華南地區(qū)柔嫩艾美耳球蟲對(duì)所檢測(cè)的各種藥物為中度到完全抗藥(韋園園, 2012; 陳玉婷等, 2013; 易永萍, 2018)。其對(duì)馬杜霉素和鹽霉素為輕度到中度抗藥；對(duì)地克珠利為完全抗藥；對(duì)磺胺氯吡嗪鈉和磺胺喹噁啉為中度抗藥，其中對(duì)前者66.7%的樣品為完全抗藥；對(duì)癸氧喹酯、二硝托胺、氯苯胍、氨丙啉均為完全抗藥；對(duì)尼卡巴嗪為中度抗藥。

混種艾美耳球蟲對(duì)地克珠利、磺胺氯吡嗪鈉、磺胺喹噁啉、氯苯胍和氨丙啉完全抗藥，對(duì)磺胺甲噁唑、尼卡巴嗪和百球清敏感(張艷等, 2012; 謝婷等, 2018)。

1.2.3西南地區(qū)：西南地區(qū)于2019年報(bào)道了1次混種球蟲抗藥性調(diào)查，以中度抗藥居多(黃儀娟等, 2019)。柔嫩艾美耳球蟲和堆型艾美耳球蟲對(duì)聚醚離子載體類藥物中度抗藥，對(duì)地克珠利、復(fù)方磺胺氯達(dá)嗪鈉、二硝托胺完全抗藥；對(duì)氯羥吡啶、癸氧喹酯、氯苯胍、尼卡巴嗪均為中度抗藥?？梢娖淇顾幾V很廣，對(duì)各類藥物均具有較強(qiáng)的抗藥性。

表2 我國(guó)各地區(qū)混種和巨型艾美耳球蟲的抗藥性(2011-2021)Tab.2 Drug resistance of E. maxima (Em) or multi-species (ms) in various regions in China (2011-2021)

1.2.4西北地區(qū)：西北地區(qū)近年來球蟲抗藥性報(bào)道也較少，且抗藥性程度較低，基本為輕度抗藥到中度抗藥。青海果洛柔嫩艾美耳球蟲對(duì)聚醚離子載體類藥物的敏感性未檢測(cè)，對(duì)地克珠利、氨丙啉敏感，對(duì)磺胺氯吡嗪鈉、尼卡巴嗪為中度抗藥；對(duì)磺胺氯達(dá)嗪鈉為完全抗藥(劉成錄等, 2011)。陜西楊凌巨型艾美耳球蟲對(duì)地克珠利同樣為完全抗藥，對(duì)磺胺氯吡嗪鈉輕度抗藥，對(duì)氨丙啉敏感(叢湄湄等, 2012)。

1.2.5東北地區(qū)：東北地區(qū)在2011年于吉林長(zhǎng)春報(bào)道過1次球蟲抗藥性檢測(cè)，其對(duì)不同藥物的敏感性呈多樣化，這不同于前幾個(gè)地區(qū)在整體上較為一致的情況。柔嫩艾美耳球蟲對(duì)聚醚離子載體類藥物從敏感到完全抗藥不等；對(duì)地克珠利敏感，對(duì)氯羥吡啶和常山酮中度抗藥，對(duì)氯苯胍和氨丙啉完全抗藥(姚新華等, 2011)。

1.2.6華北地區(qū)：華北地區(qū)球蟲抗藥性較強(qiáng)，在河北和北京之間存在一定的差異。在聚醚離子載體類藥物中，本地區(qū)僅檢測(cè)了柔嫩艾美耳球蟲對(duì)莫能菌素的敏感性，為完全抗藥；對(duì)地克珠利，河北各蟲株平均為輕度抗藥，而北京株則為完全抗藥；對(duì)磺胺氯吡嗪鈉，河北各蟲株平均為中度抗藥，北京株為完全抗藥；對(duì)其他藥物則一致，對(duì)妥曲珠利、磺胺對(duì)甲氧嘧啶+二甲氧芐啶、氯羥吡啶均為完全抗藥；對(duì)磺胺喹噁啉鈉為中度抗藥(孟令慧等, 2011; 蔣祿峰等, 2015; 王靜等, 2018)?？梢姡崮郯蓝蛳x對(duì)各種藥物的抗藥性比較強(qiáng)。

與此相反，混種球蟲對(duì)各種藥物的抗藥性較弱，除了對(duì)鹽霉素、氨丙啉為完全抗藥外，其對(duì)地克珠利、磺胺氯吡嗪鈉為輕度抗藥，對(duì)磺胺喹噁啉鈉敏感(趙京媛, 2014)。類似地，山西巨型艾美耳球蟲僅對(duì)少數(shù)藥物表現(xiàn)出弱抗藥性，對(duì)馬杜霉素、尼卡巴嗪和磺胺間甲氧嘧啶+二甲氧芐啶為輕度抗藥，對(duì)地克珠利、妥曲珠利、土霉素、鹽霉素、二硝托胺、癸氧喹酯均敏感(張雪松等, 2018)。

1.2.7華中地區(qū)：華中地區(qū)球蟲抗藥性報(bào)告較少，檢測(cè)藥物也不多，僅有ACI指數(shù)作為判定，整體顯示出比較強(qiáng)的抗藥性。除拉沙里菌素外，柔嫩艾美耳球蟲對(duì)聚醚離子載體類藥物為完全抗藥，在化學(xué)合成藥物中，其對(duì)地克珠利敏感，對(duì)癸氧喹酯為中度抗藥，對(duì)磺胺喹噁啉鈉、二硝托胺為完全抗藥(李亞林, 2014; 劉瑞良, 2018)。

2017—2018年，兩次在湖北與河南的大樣本量調(diào)查顯示，混種球蟲對(duì)地克珠利有完全抗藥性，對(duì)磺胺氯吡嗪鈉中度抗藥的蟲株占16.88%，輕度抗藥的蟲株占20.78%(雷振宇, 2018; 葉成, 2019)。

2 球蟲抗藥性機(jī)制研究

2.1 抗藥蟲株的獲得

除了分離田間抗藥蟲株，在實(shí)驗(yàn)室中培育抗藥蟲株也是研究球蟲抗藥性常采用的手段(Cuckleretal., 1955)。常用的實(shí)驗(yàn)室誘導(dǎo)方法有2種：(1)Weppelman 法，Weppelman等進(jìn)行大劑量卵囊感染試驗(yàn)，成功篩選到胺喹甲酯的抗藥蟲株，但未獲得對(duì)其他藥物如氨丙啉、氯苯胍和莫能菌素的抗藥蟲株(Weppelmanetal., 1977)。(2)藥物濃度遞增法，以低于推薦使用劑量的藥物濃度開始誘導(dǎo)，逐步提高濃度，多次繼代后，獲得抗藥蟲株，是抗藥性研究中普遍采用的一種方法。如柔嫩艾美耳球蟲莫能菌素(Chapman, 1984)、馬杜霉素(安健等, 2006)、地克珠利和馬杜霉素(韓紅玉等, 2004)、鹽霉素抗藥株(王海霞等, 2019)都是利用這種方法獲得的。不同抗藥蟲株的起始誘導(dǎo)濃度和傳代次數(shù)不同(郝振凱等, 2019)。

2.2 常見抗球蟲藥物抗藥機(jī)制研究

常見的抗球蟲藥物主要有聚醚離子載體藥物和化學(xué)合成類藥物。不同藥物的對(duì)球蟲的作用機(jī)理不同，因此其抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制也會(huì)不一樣，可能涉及超微結(jié)構(gòu)如細(xì)胞膜的離子通道、物質(zhì)代謝如糖類代謝或能量代謝如細(xì)胞色素氧化酶。

Jeffers設(shè)想球蟲抗藥性的產(chǎn)生是因蟲體基因發(fā)生的突變(Jeffers, 1974)。那么這種突變體是球蟲群體本來就有，還是在誘導(dǎo)過程中產(chǎn)生的呢？Williams指出有些球蟲個(gè)體在從未接觸過的抗球蟲藥作用之下仍然能夠生存，因此提出球蟲存在“固有抗藥性”(Williams, 1972)。Weppelman對(duì)胺喹甲酯突變體的選擇(Weppelmanetal., 1977)、Williams對(duì)癸氧喹酯抗藥蟲株的選擇成功(Williams, 1998)都證明了球蟲群體中確實(shí)存在抗藥性的突變體。也有學(xué)者認(rèn)為抗藥性是對(duì)存在于球蟲群體中突變體定向選擇的結(jié)果(Chapman, 1984)，其根據(jù)在于應(yīng)用Weppelman法無(wú)法獲得對(duì)常山酮的抗藥蟲株，但運(yùn)用濃度遞增法能誘導(dǎo)出這種抗藥蟲株(Chapman, 1986)。

2.2.1聚醚離子載體類藥物：包括莫能菌素、馬杜霉素、鹽霉素、拉沙里菌素等。它們的作用機(jī)制相似，主要作用于無(wú)性生殖階段，可擾亂蟲體內(nèi)的陽(yáng)離子濃度，進(jìn)而破壞正常的滲透壓(Chapmanetal., 2010)?？顾幭x株的出現(xiàn)可能是由于基因突變，或某些基因表達(dá)的變化，導(dǎo)致蟲體內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白或代謝酶等發(fā)生改變，使細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)改變或離子通道通透性發(fā)生變化，使蟲體內(nèi)部滲透壓在藥物作用時(shí)，仍能處于平衡狀態(tài)，同時(shí)減少藥物向內(nèi)運(yùn)輸。

柔嫩艾美耳球蟲對(duì)本類藥物抗藥性主要集中在馬杜霉素和莫能菌素的研究上。前期主要在探索抗藥蟲株和敏感蟲株的差異蛋白條帶，涉及表面抗原與代謝酶等。如莫能菌素抗藥蟲株比敏感株多了兩條蛋白；鹽霉素、拉沙里菌素抗藥蟲株的乳酸脫氫酶酶譜比敏感蟲株少1條帶；馬杜拉霉素抗藥株與敏感株的差異蛋白質(zhì)之一為子孢子表面抗原TA4(Zhuetal., 1994; 余麗蕓等, 1999; 姜連連等, 2006)。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，在特異序列和抗藥相關(guān)基因方面的研究越來越多，且差異基因多集中在入侵相關(guān)基因和代謝酶基因特別是能量代謝酶上。馬杜霉素抗藥株表達(dá)量上調(diào)較高的6個(gè)EST序列中，有2個(gè)和半胱氨酸蛋白酶同源性較高；其孢子化卵囊18 S rDNA基因有3個(gè)堿基發(fā)生突變；mRNA的4條差異序列中，有1條與MIC5高度同源(韓紅玉等, 2005; 安健等, 2006; 蔡蘭等, 2006)。在差異基因表達(dá)方面，一些入侵相關(guān)基因如MIC-1上調(diào)表達(dá)，而一些能量代謝相關(guān)基因如NAD(P)轉(zhuǎn)氫酶下調(diào)表達(dá)(Chenetal., 2008)。近期的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究表明，一些差異基因和糖酵解/糖異生、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的調(diào)控和DNA復(fù)制等過程相關(guān)；抗藥株表面抗原(SAG10)表達(dá)下調(diào)，而蘋果酸脫氫酶(MDH)上調(diào)表達(dá)(王海霞等, 2019; Xieetal., 2020)。

莫能菌素抗藥蟲株的研究也類似，莫能菌素抗藥蟲株中有25.8%的蛋白表達(dá)發(fā)生變化(25/97)，其中肌動(dòng)蛋白明顯上調(diào)表達(dá)，而MIC4則顯著下調(diào)表達(dá)；一些骨架蛋白和代謝相關(guān)酶如色氨酸合酶基因上調(diào)表達(dá)(Chenetal., 2008; Thabetetal., 2017)。另有研究表明，莫能菌素會(huì)引發(fā)蟲體細(xì)胞自噬，自噬途徑的破壞有可能導(dǎo)致抗藥性出現(xiàn)(Qietal., 2020)。

2.2.2三嗪類：主要有地克珠利和妥曲珠利，其對(duì)有性生殖和無(wú)性生殖階段均有抑制作用。該類藥物可抑制蟲體的多種生理功能，如抑制細(xì)胞核分裂；使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹，破壞空間結(jié)構(gòu)；抑制呼吸關(guān)鍵酶活性，影響能量代謝(Harderetal., 1989; Wangetal., 2013; Zhouetal., 2013; Shenetal., 2014)。

柔嫩艾美耳球蟲地克株利抗藥株的5個(gè)差異蛋白質(zhì)斑點(diǎn)中，有2個(gè)蛋白質(zhì)分別為球蟲子孢子表面抗原TA4和熱休克蛋白Hsp70(姜連連等, 2005)。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果顯示，一些差異基因和過氧化物酶體，不飽和脂肪酸的生物合成以及脂肪酸代謝等過程相關(guān)；并且第2代裂殖子的頂膜抗原-1、海藻糖-6-磷酸合酶、胸苷酸激酶假定蛋白等16個(gè)基因與敏感株有明顯差異(韓貞艷, 2018; Xieetal., 2020)。與馬杜霉素抗藥株相似，地克珠利抗藥株的表面抗原(SAG10)也發(fā)生下調(diào)表達(dá)，而蘋果酸脫氫酶(MDH)上調(diào)表達(dá)(王海霞等, 2019)。

可見，球蟲對(duì)三嗪類產(chǎn)生抗藥性的原因涉及多個(gè)方面，可能包括與入侵相關(guān)的表面抗原的基因突變或表達(dá)量改變、脂肪酸代謝及三羧酸循環(huán)。

2.2.3磺胺類藥物：磺胺類藥物主要作用于裂殖生殖階段，機(jī)理是抑制二氫葉酸合成酶的活性，阻止二氫葉酸合成，進(jìn)而干擾葉酸正常代謝，抑制球蟲繁殖。參考瘧原蟲和弓形蟲的研究，蟲體對(duì)磺胺類藥物產(chǎn)生抗藥性的原因，可能是二氫葉酸還原酶編碼基因發(fā)生突變，導(dǎo)致藥物與酶的結(jié)合能力下降。

瘧原蟲對(duì)乙胺嘧啶抗藥蟲株的二氫葉酸還原酶基因發(fā)生突變，突變位置接近酶的活性位點(diǎn)，可能會(huì)影響蟲體與藥物的結(jié)合(Petersonetal., 1988)。同樣地，弓形蟲二氫葉酸還原酶的突變也導(dǎo)致其對(duì)乙胺嘧啶產(chǎn)生抗藥性(Reynoldsetal., 2001)。

2.2.4癸氧喹酯和氯羥吡啶：這兩種藥物都可以阻斷球蟲線粒體內(nèi)的電子轉(zhuǎn)運(yùn)過程，從而抑制球蟲細(xì)胞呼吸作用，影響能量代謝。前者主要作用于子孢子和第1 代裂殖子生殖階段；后者則主要作用于第2代裂殖子和配子體。蟲體對(duì)藥物的吸收和聚集作用減弱可能會(huì)帶來其對(duì)癸氧喹酯抗藥(Wang, 1975)?？构镅踵サ寞懺x蟲株在細(xì)胞色素b基因上存在的2個(gè)突變位點(diǎn)(Nametal., 2011)，會(huì)降低蟲體對(duì)該藥物敏感性(Tanetal., 2017)。氯羥吡啶的作用位點(diǎn)與癸氧喹酯不同，二者不存在交叉抗藥性(Fryetal., 1984)，球蟲對(duì)其產(chǎn)生抗藥性的機(jī)制還有待探索。其他常見藥物如二硝托胺、氯苯胍、尼卡巴嗪、氨丙啉和常山酮的抗藥性機(jī)理則仍有待深入研究。

3 結(jié)論及展望

1994—2021年，我國(guó)各地區(qū)柔嫩艾美耳球蟲對(duì)大部分常用藥物的抗藥性越來越強(qiáng)，且均具有中度以上的抗藥性，而華東和華南地區(qū)更嚴(yán)重，具有完全抗藥性。在文章梳理中，我們發(fā)現(xiàn)雞球蟲抗藥性的調(diào)查缺乏系統(tǒng)性，不利于清楚判斷當(dāng)前球蟲抗藥性的實(shí)際情況。但因球蟲抗藥性的監(jiān)測(cè)比較繁瑣和昂貴，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，單靠養(yǎng)禽企業(yè)、科研院所難以持續(xù)進(jìn)行，建議由畜牧獸醫(yī)行政部門牽頭并有配套制度和資金支持，進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，方能制定科學(xué)的用藥方案。另一方面，加強(qiáng)球蟲抗藥性機(jī)制產(chǎn)生的基礎(chǔ)研究投入，挖掘抗性基因位點(diǎn)，建立高效快速的檢測(cè)方法也是球蟲抗藥性研究亟需突破的瓶頸。

當(dāng)前已有研究表明，球蟲抗藥性和入侵相關(guān)抗原及多種代謝酶密切相關(guān)。雖然近年來基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用有力促進(jìn)了雞球蟲抗藥性的研究，但目前其機(jī)制仍未能得到透徹闡釋。近期隨著球蟲基因編輯技術(shù)建立(Tangetal., 2020)，為球蟲抗藥性產(chǎn)生機(jī)制的解析提供了有力的技術(shù)支撐。

目前形勢(shì)及養(yǎng)殖需求模式下，需要采取綜合措施防控雞球蟲?。?1)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，及時(shí)掌握球蟲抗藥性變化趨勢(shì)；(2)針對(duì)當(dāng)前的抗藥性情況，合理用藥，如進(jìn)行聯(lián)合用藥、穿梭用藥、輪換用藥、嘗試使用停用很久的老藥、應(yīng)用中草藥等；(3)加強(qiáng)環(huán)境清潔工作，如及時(shí)處理雞舍糞便，徹底消毒，切斷球蟲的繁殖周期；(4)加強(qiáng)飼養(yǎng)管理，合理控制雞舍溫濕度和飼養(yǎng)密度，調(diào)整日糧營(yíng)養(yǎng)配比；(5)疫苗免疫和藥物控制交替或輪換使用，最大限度降低疫苗的副作用和消減抗藥蟲株產(chǎn)生的頻率。