阿立哌唑臨床應用專家建議

劉登堂，司天梅，鄭毅，李凌江，張寧，張聰沛，李濤，馬現(xiàn)倉，李毅，楊甫德，江開達

阿立哌唑是第二代抗精神病藥，其作用機制既不同于以奧氮平為代表的多受體拮抗劑，也不同于以利培酮為代表的5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)平衡拮抗劑，它是多巴胺D2和5-HT1A受體的部分激動劑，又被稱為DA系統(tǒng)穩(wěn)定劑。本文基于循證醫(yī)學證據(jù)介紹阿立哌唑?qū)ΤＲ娋窦膊〉寞熜Ъ鞍踩裕M一步規(guī)范阿立哌唑的臨床應用。

1 藥學

1.1 藥效學特點

阿立哌唑為D2受體部分激動劑，可以根據(jù)內(nèi)源性DA受體的活性來調(diào)節(jié)腦內(nèi)DA神經(jīng)傳遞[1]，抑制亢進的DA功能以起到控制陽性癥狀的作用，而在DA功能低下時表現(xiàn)出對D2受體的激動作用，有助于改善患者陰性癥狀、認知損害和情感癥狀。阿立哌唑?qū)?-HT2A受體的拮抗作用可改善陰性癥狀并減少錐體外系反應(EPS)發(fā)生；對5-HT1A受體有部分激動作用，與陰性癥狀、認知癥狀、抑郁癥狀和焦慮癥狀的改善有關(guān)。阿立哌唑較少引起EPS，當占據(jù)95%以上的紋狀體D2樣受體時可能會發(fā)生EPS，高于其他抗精神病藥誘發(fā)EPS的D2受體結(jié)合閾值。因阿立哌唑具有DA受體激動和α1受體拮抗作用，也可能導致直立性低血壓、惡心和鎮(zhèn)靜等不良反應。但在臨床中阿立哌唑的鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加、代謝綜合征以及抗膽堿能不良反應較少，這與阿立哌唑?qū)4受體、5-HT2C和5-HT7受體、α1腎上腺素受體、組胺H1受體、5-HT再攝取位點僅有中度親和性，對毒蕈堿樣膽堿能受體沒有親和性有關(guān)[2]。

1.2 藥代學特點

阿立哌唑口服吸收良好，在3～5 h內(nèi)達到血漿濃度峰值；在5～30 mg/d劑量范圍內(nèi)，其藥代動力學呈劑量相關(guān)性，高脂肪飲食不影響阿立哌唑及其活性代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑的血漿峰濃度和藥時曲線下面積(AUC)，但能使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的達峰時間分別延長3 h和12 h；阿立哌唑的血漿蛋白結(jié)合率>99%，能透過血腦屏障進入腦內(nèi)。阿立哌唑及脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期(T1/2)分別為75 h和 94 h，二者均在14 d內(nèi)達穩(wěn)態(tài)濃度。阿立哌唑主要經(jīng)細胞色素P450(CYP) 3A4及2D6酶的N-脫烷基化、羥基化及脫氫作用這3種生物轉(zhuǎn)換途徑在肝臟內(nèi)代謝，CYP2D6慢代謝者的T1/2(146 h)顯著長于CYP2D6快代謝者(75 h)。主要通過糞便和尿液排泄[2]。

阿立哌唑的藥代動力學不受患者的年齡、性別、人種、吸煙狀態(tài)、肝腎功能等因素影響，故對老年人、肝病患者、腎功能不全者無需調(diào)整劑量。

1.3 不同劑型特點

目前世界范圍內(nèi)，阿立哌唑擁有多種劑型可供選擇，除普通片劑，還有口腔崩解片、口服溶液、膠囊以及速釋肌注針劑、長效肌注針劑。阿立哌唑口腔崩解片可以直接在口腔中迅速崩解(15～30 s)，不需水或只需少量水，借吞咽動作入胃起效，對于興奮躁動患者、伴有吞咽困難、老幼及外出不方便取水的患者，服藥方便[2]。研究證實，口崩片與普通片劑具有生物等效性。

阿立哌唑口服溶液為無色澄清液體，吸收良好，相同劑量下其血藥濃度和生物利用度高于普通片劑。與片劑相比，口服溶液的優(yōu)勢在于流動性好、低劑量給藥及調(diào)整劑量更精準方便，很適合吞咽困難以及對于劑量調(diào)整需求高的患者(如兒童青少年)，有助于提高患者用藥依從性。

阿立哌唑速效針劑為肌內(nèi)注射劑型，Tmax分別為1 h和3 h。肌注阿立哌唑后，首個2 h的AUC比同劑量片劑的AUC大90%。注射需要間隔>2 h，最大劑量30 mg/d。長效針劑主要包括阿立哌唑一水合物及月桂酰阿立哌唑。目前針劑國內(nèi)尚未上市。

2 適應證及臨床證據(jù)

2.1 適應證

阿立哌唑已在中國、美國、歐盟等多個國家地區(qū)上市，表1主要列出了美國和中國批準的阿立哌唑適應證及推薦劑量。

表1 阿立哌唑的適應證及推薦劑量

2.2 臨床用法及循證證據(jù)

2.2.1 精神分裂癥 指南推薦：2015年《中國精神分裂癥防治指南(第二版)》指出，阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽性癥狀及陰性癥狀與其他抗精神病藥療效相當，同時可改善精神分裂癥的情感癥狀及認知功能[3]。2016年《澳大利亞和新西蘭皇家精神醫(yī)學院(RANZCP)臨床實踐指南》認為，阿立哌唑是首發(fā)精神分裂癥的一線治療藥物，并可有效治療精神分裂癥的激越癥狀[4]?！睹绹鹉习毒穹至寻Y治療規(guī)范》指出，阿立哌唑是精神分裂癥新發(fā)患者的一線治療藥物，并且對于氯氮平聯(lián)合其他藥物治療無效患者可嘗試使用阿立哌唑[5]。

劑量和用法：成人：起始劑量為10～15 mg/d，每日1次。推薦劑量10～30 mg/d，最大劑量30 mg/d。青少年：目標劑量為10 mg/d。起始劑量2 mg/d，2 d后遞增至5 mg/d，再過2 d遞增至目標劑量。此后，以5 mg/d的劑量幅度增加劑量，但不超過30 mg/d。

(2)鞏固期治療：鞏固期治療目的是進一步緩解癥狀，鞏固急性期療效，促進功能恢復。一項為期3個月的隨機雙盲試驗(n=198)揭示阿立哌唑(5～30 mg/d)對首發(fā)患者的療效與利培酮(1～6 mg/d)相當，陽性癥狀的緩解率分別為62.8%及56.8%；同時阿立哌唑組陰性癥狀結(jié)局更好，情緒低落方面更有優(yōu)勢，對代謝影響更小[8]。

(3)維持期治療：維持期治療目的是預防復發(fā)或惡化，促進康復。一項針對中國患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)阿立哌唑治療后體質(zhì)量增加、嗜睡等不良反應最少[9]。另一項開放性研究揭示，首發(fā)患者持續(xù)使用阿立哌唑治療1年可有效緩解各種精神癥狀，并有助于改善社會及職業(yè)功能[10]。

2.2.2 雙相障礙(bipolar disorder,BD) 指南推薦：2015年《中國雙相障礙防治指南(第二版)》[11]、2017年《國際神經(jīng)精神藥理學會(CINP)雙相障礙治療指南》[12]和2018年《加拿大心境障礙與焦慮障礙治療協(xié)作組/國際雙相障礙學會(CANMAT/ISBD)雙相障礙管理指南》[13]均推薦阿立哌唑作為BD患者急性躁狂發(fā)作及維持治療的一線藥物。劑量和用法：基于臨床經(jīng)驗，成人：單藥治療雙相躁狂急性發(fā)作的起始劑量為15 mg/d，輔助鋰鹽或丙戊酸鹽治療的起始劑量為10～15 mg/d，第4天劑量可增至30 mg/d，治療中可以基于療效及耐受性調(diào)整劑量為5～30 mg/d。青少年：單藥治療或輔助鋰鹽或丙戊酸鹽的推薦起始劑量為2 mg/d，2 d后滴定至5 mg/d，隨后2 d滴定至目標劑量10 mg/d，隨后若有需要，劑量可按5 mg/d遞增。

臨床循證證據(jù)：(1)急性期治療：阿立哌唑可有效緩解急性躁狂發(fā)作患者的急性期癥狀(2～3周)，且療效可以維持12周以上，耐受性好[14]。

(2)維持期治療：一項納入22項研究的薈萃分析顯示，無論急性期還是穩(wěn)定期，阿立哌唑療效均優(yōu)于安慰劑，安全性與其他藥物相似，同時可以降低高催乳素血癥風險[15]。另一項為期2年的研究揭示：阿立哌唑(5～15 mg/d)聯(lián)合情緒穩(wěn)定劑(拉莫三嗪、碳酸鋰、丙戊酸鈉、卡馬西平)可以優(yōu)化2年結(jié)局，治療6周時蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)評分顯著改善，治療6個月至1年時功能恢復到最佳或病前水平，并且這種療效優(yōu)勢可以維持2年[16]。此外，阿立哌唑維持治療還可以降低BD患者的復發(fā)率和停藥率[17]。

2.2.3 抑郁癥(major depressive disorder,MDD) 指南推薦：2016年《加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(CANMAT)成人抑郁癥管理指南》[18]推薦阿立哌唑(2～15 mg)作為抗抑郁藥治療無效或部分有效患者的一線輔助治療藥物。2020年《日本臨床神經(jīng)精神藥理學學會(JSCNP)抑郁癥藥物治療專家共識》[19]推薦對SSRI或SNRI部分有效的MDD患者，應考慮阿立哌唑作為一線輔助用藥。

劑量和用法：基于臨床經(jīng)驗，起始劑量為1～3 mg/d，目標劑量為5～10 mg/d。劑量滴定應謹慎進行，以最大程度減少不良反應并優(yōu)化治療效果。

臨床循證證據(jù)：對于SSRI/SNRI單藥療效不佳的MDD患者，采用阿立哌唑輔助治療可以顯著改善患者抑郁癥狀和社會功能[20]。薈萃分析顯示，阿立哌唑可以顯著提高難治性抑郁癥患者的有效率和治愈率，改善患者的社會功能及生活質(zhì)量[21]。

3 兒童青少年適應證及臨床證據(jù)

3.1 適應證

見表1。針對青少年精神分裂癥及雙相障礙的劑量及用法見2.2.1和2.2.2。

3.2 臨床用法及循證證據(jù)

3.2.1 孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD) 劑量及用法：目前ASD的藥物治療均為對癥治療，阿立哌唑已被美國FDA批準用于治療ASD兒童青少年(6～17歲)的易激惹?；谂R床經(jīng)驗，阿立哌唑的起始劑量為1.25～2.5 mg/d，根據(jù)病情和不良反應逐漸調(diào)整劑量。1周內(nèi)可加至2.5～5 mg/d，分1～2次服用。之后可間隔1周或以上時間，增加1.25～5 mg。推薦劑量為2.5～15 mg/d。

臨床循證證據(jù)：薈萃分析結(jié)果顯示阿立哌唑總體療效優(yōu)于安慰劑，但在改善ASD癥狀和智力障礙相關(guān)的行為問題方面，沒有發(fā)現(xiàn)阿立哌唑和利培酮之間的差異[22]。

3.2.2 Tourette綜合征 劑量及用法：抽動障礙(Tic disorder，TD)是起病于兒童或青少年時期，以不自主的、反復的、快速的、一個或多個部位運動抽動和/或發(fā)聲抽動為主要特征的一組綜合征，包括短暫性抽動障礙、慢性運動或發(fā)聲抽動障礙、發(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙(也稱Tourette綜合征、抽動穢語綜合征)。其中,Tourette綜合征是最為嚴重的類型。阿立哌唑已經(jīng)被美國FDA批準用于治療6～18歲兒童青少年Tourette綜合征。體質(zhì)量<50 kg：2 mg/d起始，2 d后增加至5 mg/d，無法控制抽動者可增加至10 mg/d，劑量增加間隔為不少于1周；體質(zhì)量≥50 kg：2 mg/d給藥2 d，5 mg/d給藥5 d，第8天起給藥10 mg/d，無法控制抽動者可增加至20 mg/d?？梢园凑? mg/d劑量進行調(diào)整，調(diào)整間隔不少于1周。該藥在6歲以下兒童中的療效和安全性尚未確定。

臨床循證證據(jù)：一項隨機雙盲對照研究給予兒少Tourette綜合征患者阿立哌唑低劑量(體質(zhì)量<50 kg，5 mg/d；體質(zhì)量≥50 kg，10 mg/d)、高劑量(體質(zhì)量<50 kg，10 mg/d；體質(zhì)量≥50 kg，20 mg/d)和安慰劑，治療8周結(jié)果顯示口服阿立哌唑能夠顯著改善兒少Tourette綜合征患者的耶魯綜合抽動嚴重程度量表總分(YGTSS-TTS)，第8周時阿立哌唑低劑量組69%和高劑量組74%的患者TD的臨床總體印象量表-總體改善(CGI-I)評分為1(顯著改善)或2(改善)，而安慰劑組僅為38%[23]。另一項薈萃分析顯示，阿立哌唑治療后(中位隨訪時長9周)可顯著改善YGTSS-TTS評分和CGI-S評分，對Tourette綜合征的療效較好[24]。阿立哌唑治療Tourette綜合征和其它慢性抽動有效、安全且耐受性良好[25]。

3.2.3 兒童青少年其他適應證 有多項并未進行隨機化或開放標簽的研究針對了FDA批準的標簽外適應證，如ADHD、品行障礙、破壞性障礙、情緒調(diào)節(jié)障礙及持續(xù)的強迫障礙，大多數(shù)結(jié)果顯示阿立哌唑治療后臨床癥狀得到顯著改善，但超適應證使用應慎重[26]，家長知情同意的情況下，還要密切監(jiān)控觀察。

4 不良反應

阿立哌唑的不良反應輕微且可逆，其安全性和耐受性良好。在短期臨床研究中，阿立哌唑組因不良事件而終止治療的發(fā)生率為7%，而安慰劑組為9%，組間差異無統(tǒng)計學意義；導致終止治療的不良反應事件類型在阿立哌唑組和安慰劑組之間相似[27]。

4.1 常見不良反應及處置

阿立哌唑總體耐受性良好，常見的不良反應主要有頭痛、失眠、惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、低血壓、靜坐不能、震顫及肌張力障礙等[27]。

4.2 特殊人群中的不良反應

兒童與青少年患者使用阿立哌唑出現(xiàn)的不良反應與成人相似，通常為輕到中度[27]。最新的一項薈萃分析報告顯示，阿立哌唑應用于兒童青少年，發(fā)生率顯著高于安慰劑或?qū)φ战M的前十位不良事件為：靜坐不能、EPS、虛弱乏力、厭食、膽固醇升高、發(fā)熱、鎮(zhèn)靜、流涎、震顫、體質(zhì)量增加[28]。但阿立哌唑在兒童青少年中應用最終能獲益：不需要監(jiān)測心電圖，過量對心臟傳導無影響；半衰期長，適合每日1次使用，較少發(fā)生鎮(zhèn)靜和困倦不良反應；對泌乳素水平和代謝指標(體質(zhì)量、血脂、血糖和血壓)幾乎沒有影響。

老年患者研究不足，尚不能確定老年患者對治療的反應是否不同于年輕受試者。鑒于老年人應用抗精神病藥后有增加抗利尿激素分泌，出現(xiàn)抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)或低鈉血癥的風險，故建議起始及調(diào)整劑量時監(jiān)測血鈉。與年輕精神分裂癥患者比較，阿爾茨海默病相關(guān)精神障礙患者也許有不同的耐受性，故使用阿立哌唑應慎重。

在與妊娠相關(guān)的動物研究中，阿立哌唑出現(xiàn)一定的發(fā)育毒性如胎兒體質(zhì)量下降、骨骼異常、隱睪、死亡等，不過異常主要出現(xiàn)于使用超人類最大推薦劑量(MRHD)的情況下。針對妊娠人群，尚無充分研究證據(jù)，阿立哌唑?qū)μ旱挠绊懮胁幻鞔_。目前大部分研究及個案報告未報告明顯的畸形風險[29-30]。在妊娠晚期暴露抗精神病藥包括阿立哌唑的新生兒有可能在分娩后出現(xiàn)錐體外系或戒斷癥狀，如躁動、高肌張力、低肌張力、震顫、嗜睡、呼吸窘迫等。阿立哌唑?qū)Ψ置溥^程的影響尚不明確。孕期若要使用該藥物時，應由精神科醫(yī)生、婦產(chǎn)科醫(yī)生及患方共同權(quán)衡利弊以決定是否使用。阿立哌唑會在母乳中排泄，服藥期間哺乳有引起嬰兒嗜睡的風險，另外阿立哌唑與泌乳減少有關(guān)，服藥期間是否哺乳同樣需權(quán)衡利弊?？咕癫∷幙赡芤鸹颊呙谌樗卦龈摺⒉G酮降低及性功能障礙等，對患者的生殖能力可能存在不良影響，但總體來說阿立哌唑的上述不良反應風險相對其他抗精神病藥較低。

4.3 超說明書用藥及其注意事項

目前國內(nèi)阿立哌唑僅有精神分裂癥的適應證，國外還用于BD、MDD輔助治療、Tourette綜合征及與ASD相關(guān)的易激惹。國內(nèi)調(diào)查顯示，阿立哌唑超說明書使用頻率達30.1%[31]，但總體耐受性均良好。對于BD的治療，與其他抗精神病藥相比，阿立哌唑的體質(zhì)量增加、血脂異常、糖尿病和高泌乳素血癥的風險較低[30]。對于MDD的輔助治療，阿立哌唑常見不良反應與精神分裂癥患者相似[21]， 但對于老年MDD患者靜坐不能和帕金森綜合征的發(fā)生率較高。在患有ASD的兒童青少年中，使用阿立哌唑患者的體質(zhì)量增加、鎮(zhèn)靜、震顫發(fā)生率顯著高于安慰劑[22]。對于Tourette綜合征患者，阿立哌唑最為常見不良反應為鎮(zhèn)靜及體質(zhì)量增加。抗精神病藥在臨床上超說明書使用比較常見，臨床醫(yī)生可綜合評估風險獲益后選擇，應慎重并應告知患者及其家屬。

5 總結(jié)

阿立哌唑是新型非典型抗精神病藥，是首個多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀及認知癥狀均有較好療效；對BD、MDD、Tourette綜合征及與ASD相關(guān)的易激惹均有較好的療效；同時較少引起EPS，對體質(zhì)量及糖脂代謝的影響小，幾乎不引起血清泌乳素升高，是臨床較為理想的藥物之一。