人工關(guān)節(jié)與仿生軟骨材料的表面改性及其摩擦學研究進展

趙蔚祎，趙曉鐸，張云雷，麻拴紅，馬正峰，蔡美榮，周峰

（1.中國科學院蘭州化學物理研究所，蘭州 730000；2.中國科學院大學，北京 100049）

人體內(nèi)天然髖、膝關(guān)節(jié)潤滑系統(tǒng)主要由關(guān)節(jié)面、關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)骨、關(guān)節(jié)囊和關(guān)節(jié)滑液等共同組成，其中，關(guān)節(jié)頭與關(guān)節(jié)臼被一層富有彈性的軟質(zhì)關(guān)節(jié)軟骨包裹。以膝關(guān)節(jié)為例，健康人體內(nèi)膝關(guān)節(jié)能夠承受7～9 倍的人體重量[1-2]，局部接觸應力高達18 MPa[3]，在如此高載荷的運動條件下，膝關(guān)節(jié)處的摩擦系數(shù)可低至0.001～0.03[4]。然而，受年齡增長、過度磨損、部分先天性疾病等多種因素的影響，人體內(nèi)氨糖軟骨素的含量不斷降低，軟骨細胞分解速度大于其合成速度，軟骨內(nèi)膠原纖維斷裂，這些都會導致關(guān)節(jié)軟骨的磨損與退化，進而出現(xiàn)糜爛、脫落等問題，關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛、腫脹等癥狀，最終演變?yōu)楣顷P(guān)節(jié)炎[5-7]。骨關(guān)節(jié)炎現(xiàn)已成為世界頭號致殘性疾病，對受損關(guān)節(jié)進行修復重建，恢復關(guān)節(jié)面完整性及其功能，防止關(guān)節(jié)退變，始終是亟待解決的難題之一。

關(guān)節(jié)軟骨包含＜5%的軟骨細胞、60%～85%的間隙流體，以及膠原纖維與蛋白質(zhì)多糖[8-9]。軟骨優(yōu)異的力學性能依賴于納米/微細膠原纖維構(gòu)成的有序分層組織纖維結(jié)構(gòu)[10-11]，其結(jié)構(gòu)如圖1 所示。每一層都有不同的纖維排列、細胞形態(tài)以及新陳代謝活動[12]。淺表層緊鄰關(guān)節(jié)腔，軟骨細胞呈扁平狀[13]，平行于軟骨表面，高度密集的膠原纖維相互垂直排列，整體有序平行于軟骨表面，以承受關(guān)節(jié)運動中的剪切力[14]；中間層的軟骨細胞呈圓形，膠原纖維隨機分布，起到了承擔載荷并均衡地傳遞到深層區(qū)的作用[8]；深層區(qū)，軟骨細胞成串定位在此層中[15]，直徑較大的膠原纖維彼此平行排列，整體垂直于關(guān)節(jié)面，使得在增強整體抗壓能力的同時，也有助于將軟骨固定到軟骨下骨表面[8]。

圖1 人體軟組織中軟骨的高度有序結(jié)構(gòu)示意圖[10]Fig.1 Schematic diagram of the highly ordered structure of cartilage in human soft tissues[10]

由于關(guān)節(jié)系統(tǒng)在受損、病變后很難自愈，目前人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)已經(jīng)成為臨床治療此類疾病的主要途徑[16]。人工關(guān)節(jié)假體是用金屬、陶瓷、高分子聚合物等材料制作的關(guān)節(jié)組件，取代損壞的天然關(guān)節(jié)。然而，假體材料不具備自然生物的代謝作用，且大量的臨床醫(yī)學研究己證實，人工關(guān)節(jié)的磨損是關(guān)節(jié)失效的重要原因之一。以聚乙烯人工關(guān)節(jié)假體為例，隨著使用時間的增加，假體表面會產(chǎn)生大量的聚乙烯磨屑，磨屑的堆積會誘發(fā)假體周圍產(chǎn)生一系列不良生物反應（如骨溶解等），最終導致假體因無菌松動而失效[17]。此外，患者在首次進行關(guān)節(jié)置換手術(shù)10～15 年后，還需進行關(guān)節(jié)翻修更換的手術(shù)，會給患者再次帶來身體上的傷害。隨著全球老齡化時代的來臨，人們對人工關(guān)節(jié)假體的需求量與日俱增，積極開展人工關(guān)節(jié)假體仿生設(shè)計并考量其摩擦學與抗磨損特性，將有助于延長假體使用壽命，降低患者痛苦。

目前常見的人工關(guān)節(jié)制作材料有金屬、陶瓷、聚合物、水凝膠等，在發(fā)展過程中展現(xiàn)了出各自的優(yōu)點與不足。隨著材料學的不斷發(fā)展與對治療的總結(jié)，各類材料在性能不斷改進的同時，也提出了新的挑戰(zhàn)。在對材料進行仿生設(shè)計的同時，使用不同技術(shù)手段對材料進行表面改性處理，既使材料表面得到了優(yōu)化，又不改變材料本身所具有的優(yōu)異機械性能。因此，仿照人體天然關(guān)節(jié)潤滑系統(tǒng)組成結(jié)構(gòu)，設(shè)計并制備具有減摩抗磨特性的人工關(guān)節(jié)配副，將有助于延長人工關(guān)節(jié)的使用壽命，提高患者幸福感，并且對于我國關(guān)節(jié)假體制造業(yè)具有一定的積極意義。

1 硬質(zhì)人工關(guān)節(jié)替換材料

1.1 金屬材料人工關(guān)節(jié)

到目前為止，金屬人工關(guān)節(jié)的材料主要有奧氏體不銹鋼、鈷基合金、鈦合金等。奧氏體不銹鋼316L（AISI，相當于國產(chǎn)不銹鋼00Cr17Ni14Mo2）具有易加工、強度高等優(yōu)點，是人類最早用于人工關(guān)節(jié)桿和關(guān)節(jié)頭的制作材料。然而，隨著不銹鋼人工關(guān)節(jié)在人體內(nèi)使用時間的增加，其表面易發(fā)生腐蝕與磨損，材料中釋放出的鎳會引起人體的過敏反應[18]。此外，奧氏體不銹鋼的耐磨性較差，易產(chǎn)生磨屑顆粒，進而造成假體松動，最終導致植入假體失效[19]。

隨著金屬材料的不斷發(fā)展，不銹鋼現(xiàn)已逐漸被鈷基合金、鈦合金等材料所替代。與奧氏體不銹鋼材料相比，鈷基合金材料通過碳化物的彌散或形變誘導亞穩(wěn)態(tài)γ 相向馬氏體ε 相轉(zhuǎn)變，來實現(xiàn)高強度與更高的耐磨性[20]。但是，鈷基合金在體液環(huán)境中不斷被侵蝕與摩擦，易引起鈷、鉻、鉬等元素溶出，致使機體細胞凋亡與組織壞死等一系列并發(fā)癥[21]。研究結(jié)果表明，通過不同表面處理技術(shù)可有效增強鈷基合金的耐磨性。Akihiko Chiba 等[22]使用等離子滲氮對鈷鉻鉬（Co-Cr-Mo）合金進行表面改性，發(fā)現(xiàn)處理后的樣品磨痕寬度較窄，證明磨損率比未處理樣品更低。Kazuhiko Ishihara 等[23]用光引發(fā)聚合，將聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿（PMPC）接枝到Co-Cr-Mo 合金表面，在牛血清蛋白和純水中與關(guān)節(jié)軟骨對磨時，摩擦系數(shù)（COF）均小于0.01，并且表面修飾過的Co-Cr-Mo 合金具有很好的穩(wěn)定性和生物相容性，可以有效防止關(guān)節(jié)軟骨的退化。然而，316L 不銹鋼和鈷基合金都具有遠高于人體骨骼的彈性模量，這也會導致植入后引起應力屏蔽效應和松動[24]。

自1950 年以來，鈦及其合金因生物相容性較好、彈性模量低、比強度高而被廣泛應用于生物醫(yī)用材料，目前在人工關(guān)節(jié)領(lǐng)域中應用最廣泛的是Ti-6Al-4V 合金，雖然具有優(yōu)異的耐腐蝕性，但其耐磨性較差，從而影響了其使用壽命[25]。鈦合金雖然生物相容性優(yōu)異，但由于其生物惰性，且成分與周圍骨骼有很大的不同，導致鈦合金在體內(nèi)僅能通過骨釘之類的機械手段進行固定，而無法利用更強的化學鍵合進行骨整合。此外，由于人體內(nèi)環(huán)境的復雜性，鈦合金表面鈍化膜在受到應力以及體液的共同作用下，會發(fā)生剝離與溶解，釋放出的物質(zhì)可能會對人體產(chǎn)生毒性或引起炎癥等問題[26]。因此，多種表面改性方法被用來提高鈦合金植入體的性能。Pan 等人[27]在鈦合金表面電鍍Ni-P 鍍層，發(fā)現(xiàn)未處理的鈦表面摩擦系數(shù)在0.6左右且波動大，電鍍Ni-P 鍍層后，摩擦系數(shù)基本穩(wěn)定在0.45。另外，Di 等人[28]采用磁控濺射在鈦合金表面沉積TiAlN 涂層，TiAlN 涂層試樣的磨損量只有鈦合金基體磨損量的20%。Choudhury 等人[29]研究了用于人工髖關(guān)節(jié)的功能性類金剛石涂層的耐久性，結(jié)果表明，與沒有涂層的同類材料相比，沉積類金剛石涂層的Ti-6Al-4V 的磨損顯著降低。鈦合金表面常見的生物活性陶瓷涂層有羥基磷灰石、β-磷酸三鈣等，此類生物活性涂層能夠促進新骨組織生長，并抑制金屬離子進入周圍骨組織[30-32]。研究證明，具有羥基磷灰石涂層的鈦合金植入物相較空白鈦合金，更容易生成類骨組織[31]。研究者利用氫氧化鈉與熱處理對鈦合金樣品進行處理后，如圖2 所示，鈦合金表面會形成梯度分布的鈦酸鈉，通過將其浸泡在模擬體液（SBF）中形成骨狀磷灰石[33-35]。這種方法已經(jīng)在動物模型中進行了一定的研究，其極大地促進了骨整合[36]。β-磷酸三鈣涂層易在體內(nèi)降解，其降解會參與新骨的形成，促進骨組織的生長[37-38]。同時，為了進一步提高鈦合金的耐蝕性與在人體內(nèi)長期服役的穩(wěn)定性，常用鈍化（熱氧化）、激光表面改性等方法進行處理。Güleryüz 等[39]研究了Ti-6Al-4V 的最佳氧化條件，發(fā)現(xiàn)經(jīng)氧化處理的Ti-6Al-4V 在600 ℃氧化60 h 后具有優(yōu)異的耐蝕性，耐磨性是未處理Ti-6Al-4V 的25倍。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[40-41]，Cp-Ti 和Ti 合金的激光表面重熔可以誘導一層細小的馬氏體和一層鈦氧化物（如TiO、TiO2和Ti2O3），從而提高耐蝕性和耐磨性。

圖2 鈦合金表面生物活性陶瓷涂層表征[30,33]Fig.2 Characterization of bioactive ceramic coatings on titanium alloys: (a) SEM-EDX profile of the interface between the NaOH- and heat-treated titanium metal and a bone (8 weeks after implantation)[30]; AES depth profiles of the surface of titanium before (b) and after (c) the NaOH and heat treatments, and after subsequent soaking (d)[33]

1.2 陶瓷材料人工關(guān)節(jié)

陶瓷材料硬度高、生物相容性好、耐磨性與耐腐蝕性能優(yōu)異，在人工關(guān)節(jié)領(lǐng)域中應用最廣泛的是氧化鋁（Al2O3）、氧化鋯（ZrO2）陶瓷等。

Al2O3陶瓷是第一批應用于人工關(guān)節(jié)的陶瓷材料[42]，然而在臨床使用過程中，陶瓷關(guān)節(jié)由于韌性低、脆性大，一旦內(nèi)部有微小裂紋，過載或應力集中就會使裂紋迅速擴展，最終導致關(guān)節(jié)假體破裂。近年來國內(nèi)外有關(guān)學者開展了大量的Al2O3陶瓷增韌研究工作，如利用納米氧化鋯ZrO2相變增韌或微裂紋增韌等，取得了顯著效果[43]。

氧化鋯陶瓷的彈性模量較低，生物相容性也很優(yōu)異[44]，在斷裂韌性方面優(yōu)于氧化鋁陶瓷。但ZrO2陶瓷屬多相材料，有單斜、四方和立方3 種晶體結(jié)構(gòu)，在特殊環(huán)境下易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，宏觀上致使材料體積和形狀發(fā)生變化，形成裂紋，最終導致材料破裂。對ZrO2陶瓷進行穩(wěn)定化處理可以有效解決上述問題，通常在加工過程中加入氧化鈣和氧化鎂進行增韌處理來控制相變，從而提高ZrO2陶瓷穩(wěn)定性。ZrO2陶瓷經(jīng)增韌處理后，韌性大大提高[45]。

是小偷、強盜入室行兇？還是遭遇歹人偷襲？都不是。是兒子吃完晚飯切了個西瓜，順手就將刀扔在了床上，半夜起夜回來，倒頭進被窩，正巧被刀給扎中了胸口。

為了進一步優(yōu)化陶瓷材料的性能，研究者們通過在陶瓷材料上加工表面織構(gòu)，提高了陶瓷材料的抗磨性與摩擦性能[46-47]。在干摩擦狀態(tài)下，一定的表面織構(gòu)可以起到儲存磨屑與減摩的作用；在液體潤滑過程中，表面織構(gòu)除了減摩，其表面形成的潤滑膜還可以起到一定的承載作用。Andreas 等[48]利用微細電火花加工技術(shù)，在Al2O3增韌ZrO2陶瓷材料表面制備微米級織構(gòu)化導電層，確定了表面織構(gòu)的最大可達長徑比以及電火花銑削加工的工藝參數(shù)。Stanciuc 等[49]利用飛秒激光微加工，在釔穩(wěn)定的四方氧化鋯多晶（3Y-TZP）生物惰性陶瓷表面制備了一定的圖案，得出了材料穩(wěn)定性、循環(huán)性與圖案直徑以及深度之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)圖案在直徑為30 μm、深度為10 μm 時，可最大化地促進人骨髓間質(zhì)干細胞的成骨，減少骨質(zhì)流失。

1.3 高分子人工關(guān)節(jié)

應用于人工關(guān)節(jié)領(lǐng)域的高分子材料主要有超高分子量聚乙烯（UHMWPE）和聚醚醚酮（PEEK）等。UHMWPE 易于加工，成本較低，常用于制作人工關(guān)節(jié)臼杯組件。但是UHMWPE 關(guān)節(jié)在體內(nèi)長期使用后，會產(chǎn)生大量的磨屑，磨屑擴散到假體周圍會激活并釋放大量的溶骨因子，使人工關(guān)節(jié)產(chǎn)生無菌松動[50]。因此，需要對UHMWPE 進行表面改性以提高其減摩耐磨性能。目前常用的UHMWPE 表面改性方法主要有輻射交聯(lián)、離子注入和表面接枝。

輻射交聯(lián)是指利用各種輻射手段引發(fā)UHMWPE表面長鏈間相互交聯(lián)，從而提高表面力學性能。Tcherdyntsev 等[51]研究了輻照、定向拉伸和填充對UHMWPE 結(jié)構(gòu)和性能的影響，結(jié)果表明，當輻照強度為20 Mrad 時，材料機械性能最佳。離子注入是指通過等離子體處理UHMWPE 表面，鏈斷裂產(chǎn)生長壽自由基，而后形成一定的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，可提高UHMWPE表面的硬度與抗磨損性能。Perni 等[52]首次證明，氦/氧低溫等離子體可用于增強UHMWPE 抗磨損性能而不損失其本身細胞相容性。低溫等離子體引發(fā)了UHMWPE 鏈的高密度交聯(lián)，使得材料表面剛度增加，抗磨損性能有所提高。Binnur[53]利用氬等離子體對UHMWPE 和維生素E 穩(wěn)定的UHMWPE（VE UHMWPE）進行表面改性研究，在25%牛血清中進行銷盤摩擦對比實驗，結(jié)果顯示，改性處理后，材料的表面潤濕性和耐磨性均有所提高，傳統(tǒng)UHMWPE的摩擦系數(shù)下降趨勢高于VE UHMWPE。表面接枝是指通過輻照引發(fā)材料表面產(chǎn)生自由基，加入單體與自由基反應，通過接枝具有不同性能的單體，使得在保留原材料優(yōu)良特性的基礎(chǔ)上，還具有一定的功能。Xiong 等[54]研究了利用紫外輻射，將MPDSAH（[2-(甲基丙烯?；趸?乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氫氧化銨）兩性離子單體接枝在UHMWPE 粉末表面，發(fā)現(xiàn)接枝親水性高分子聚合物有助于形成水潤滑膜，從而提高UHMWPE 的潤滑性。Hirosji Kawaguchi 等[55]將PMPC 接枝到UHMWPE 表面，通過髖關(guān)節(jié)模擬器進行力學模型測試。結(jié)果顯示，PMPC 移植顯著降低了摩擦系數(shù)與磨損量（圖3），并且可以有效地預防假體周圍骨溶解和無菌性假體松動。

圖3 平面PE 表面接枝PMPC 聚合物刷前后的摩擦系數(shù)（a）及PMPC 修飾關(guān)節(jié)模擬器內(nèi)襯的磨損量（b）（間隔為5×105 轉(zhuǎn)）[55]Fig.3 Friction coefficient before and after graft of PMPC polymer brush on plane PE surface (a) and wear amount of PMPC modified joint simulator lining (5×105 RPM interval) (b)[55]

PEEK 是一種性能優(yōu)異的熱塑性特種工程塑料，具有自潤滑、無毒、生物相容性優(yōu)異等特點。但PEEK表面光滑疏水，呈現(xiàn)生物惰性，無法進行骨整合。因此，近年來研究人員通過填充改性[56]、纖維增強[57]、表面改性[58]等多種方法改善PEEK 的性能。Sharma等[59]通過靜壓法將未改性和等離子體改性碳纖維（CF）與PEEK 進行復合。結(jié)果顯示，等離子體改性提高了碳纖維與PEEK 基體的粘附性，界面剪切強度提高了22%，耐磨性提高了26%。Zhao 等[60]通過表面磺化處理在PEEK 上制備出了三維多孔納米結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。經(jīng)過丙酮處理后的PEEK，由于多孔結(jié)構(gòu)和SO3H 官能團的作用，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出明顯的生物活性與細胞相容性。

綜上所述，目前傳統(tǒng)材料體系的界面接觸狀態(tài)為硬-硬、硬-軟接觸。這就會更加容易導致磨損并產(chǎn)生磨屑，甚至激發(fā)人體分泌溶骨因子使骨溶解，導致假體失效。同時，目前的人工關(guān)節(jié)使用的材料模量遠高于軟骨和骨組織，這導致關(guān)節(jié)系統(tǒng)產(chǎn)生應力屏蔽效應，骨皮質(zhì)變薄，加重骨質(zhì)疏松，最終使得關(guān)節(jié)系統(tǒng)松動、失效等問題[61]。為了解決這些問題，研究者們受到關(guān)節(jié)軟骨的啟發(fā)，開展了材料仿生設(shè)計與制備的研究，并應用于硬質(zhì)人工關(guān)節(jié)材料表面，制備出軟硬結(jié)合的新型仿生人工關(guān)節(jié)[62]

2 水凝膠仿生關(guān)節(jié)軟骨材料及其表面潤滑改性

高分子水凝膠通常是由具有親水性質(zhì)的高分子鏈段，通過化學或者物理交聯(lián)作用形成的具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的粘彈性聚合物。它可吸收并且儲存大量的水，但其自身不溶于水，具有“濕且軟”的特點[63]。水凝膠的結(jié)構(gòu)形態(tài)與生物體內(nèi)軟組織相似，具有良好生物相容性和應用安全性的水凝膠廣泛應用于創(chuàng)傷敷料[64]、關(guān)節(jié)軟骨修復[65]等領(lǐng)域。但是，常規(guī)的合成水凝膠材料能量耗散機制單一，承載、抵抗蠕變和耐疲勞能力較差，與天然軟骨相差甚遠，限制了其在組織工程領(lǐng)域中的進一步推廣。因此，只有提高了水凝膠的機械性能，才能使其具有人工關(guān)節(jié)軟骨的力學特性[66]，在此基礎(chǔ)之上，對其表面進行潤滑改性，以降低滑動界面的摩擦系數(shù)，方可媲美天然關(guān)節(jié)軟骨，有望用作人工關(guān)節(jié)軟骨材料。

2.1 高性能本體水凝膠軟骨材料

研究人員現(xiàn)已開發(fā)出一系列具有高強度和良好韌性的水凝膠體系，其優(yōu)異的力學性能可以歸因于斷裂時網(wǎng)絡(luò)中引入的犧牲鍵有效地耗散了能量，如雙網(wǎng)絡(luò)（DN）水凝膠[67-69]、納米復合水凝膠[70]和離子交聯(lián)水凝膠[71-73]等。

圖4 BC-PVA-PAMPS 水凝膠性能[77]Fig.4 Comparison chart of com pressive strength, tensile strength and modulus of BC-PVA-PAMPS hydrogel and other hydrogelsb (a); BC-PVA-PAMPS hydrogel can withstand 100 pounds of kettlebells weight (b); PAMPS-PDMAAm, PVA and BC-PVA-PAMPS hydrogels before and after 100 pounds compression (c)[77]

2.2 水凝膠軟骨材料的表面潤滑改性

盡管目前的研究已經(jīng)將水凝膠的機械性能提高到了接近軟骨的水平，但是水凝膠仿生軟骨材料力學強度的提升往往以網(wǎng)絡(luò)微結(jié)構(gòu)的致密化為代價，進而導致表面水化度降低、潤滑性能變差。事實上，天然的關(guān)節(jié)軟骨是一種典型的層狀多孔結(jié)構(gòu)材料，且其表面分布著大量的糖基水化大分子鏈。軟骨受壓時，內(nèi)部水分能夠滲透到表面與水化大分子鏈和關(guān)節(jié)滑液一起起到潤滑功能，而層狀的生化結(jié)構(gòu)則有利于緩沖壓力、耗散應力和提供動態(tài)承載功能。因此，發(fā)展先進的表面改性方法，對高性能本體水凝膠軟骨材料表面進行潤滑處理，設(shè)計制備類似軟骨的多層仿生材料，是同時實現(xiàn)水凝膠軟骨材料表面潤滑和本體承載的有效途徑。

受關(guān)節(jié)軟骨層狀結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，Yao 等人[84]將聚乙烯醇（PVA）與β-磷酸三鈣（β-TCP）共混，制備了一種新型的雙層水凝膠，以作為軟骨替代物。在旋轉(zhuǎn)模式下進行摩擦學測試，發(fā)現(xiàn)該水凝膠的表面潤滑性能與天然軟骨相似（摩擦系數(shù)～0.05）。然而，這類材料通常較為堅硬，在較大的接觸應力下進行摩擦會導致材料磨損嚴重。Lin 等人[85]利用不對稱界面聚合制備了一種基底高強度、表面高含水的雙層水凝膠。施加外載時，高強度的基底保證了高承載性能，而高含水量的表面則保證了水潤滑性能，從而減小摩擦磨損（圖5a）。Lu 等人[86]通過使用一鍋法同時聚合，得到了一種可用于骨軟骨缺損修復的雙層水凝膠（圖5b），上層明膠甲基丙烯酰胺-聚多巴胺（GelMA-PDA）水凝膠作為軟骨修復層，下層明膠甲基丙烯酰胺-聚多巴胺/磷酸鈣（GelMA-PDA/HA）水凝膠作為軟骨下骨修復層。同時將轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β3 固定在上層誘導軟骨再生，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）固定在下層誘導骨再生。由于上層和下層之間界面的共價結(jié)合，兩層很好地結(jié)合在一起。此外，水凝膠中的PDA 提供了非共價鍵，以進一步改善上層和下層之間的界面結(jié)合。這種雙層水凝膠韌性較好，因為這些共價鍵和非共價鍵協(xié)同增強水凝膠。體外和體內(nèi)試驗表明，這種水凝膠有利于骨軟骨缺損的修復。

圖5 雙層結(jié)構(gòu)模擬水凝膠示意圖[85-86]Fig.5 Double structure simulation hydrogel showing intention[85-86]

天然關(guān)節(jié)軟骨表面的刷狀水化分子鏈能夠增強表面層狀多孔結(jié)構(gòu)的水化能力，使得關(guān)節(jié)在高載荷下實現(xiàn)低摩擦[1]。因此，通過表面接枝親水聚合物刷的方法制備水凝膠上表層，以提高界面水化能力，是實現(xiàn)減摩抗磨的良好策略。最初，研究者通過物理吸附將聚合物刷固定在基底上[87]，但物理吸附的接枝率受到空間位阻的影響，表面聚合物刷密度較低，水化作用有限。而且，物理吸附的界面結(jié)合力通常較差，聚合物刷層極易在剪切作用下脫落，導致潤滑失效[88]。相比之下，具有較高接枝率與較強結(jié)合能力的化學接枝被廣泛用作表面改性手段[89]。目前大多利用表面引發(fā)自由基聚合（SI-ATRP）的方法對基底進行處理[90]，但是傳統(tǒng)的SI-ATRP 聚合物刷只是錨固在基底表面，并沒有深度附著，導致聚合物刷層僅有幾十到幾百納米厚，在高載荷作用下易磨損[91]。為了解決這個問題，研究者們開始采用在聚合物網(wǎng)絡(luò)中化學相互滲透的合成策略[92]。Du 等通過將引發(fā)劑嵌入聚合物基材中，研發(fā)了亞表面引發(fā)自由基聚合（sSI-ATRP）的方法。這種方法能夠制備出較厚親水聚合物刷層（幾十至幾百微米），并且此方法制備的聚合物刷與原始聚合物鏈之間形成互穿網(wǎng)絡(luò)，因此界面鍵合能力好。由亞表面引發(fā)制備的聚合物刷系統(tǒng)與傳統(tǒng)的聚合物刷系統(tǒng)相比，顯示出優(yōu)異的抗磨損性能[93]。該團隊基于此方法，開發(fā)了一種新型仿生軟骨的雙層水凝膠：微米厚的親水聚電解質(zhì)刷（甲基丙烯3-磺酸丙酯鉀鹽和磺基甜菜堿甲基丙烯酸酯）緊密地嵌入在高強度水凝膠基質(zhì)表面。上層軟的聚合物刷與水凝膠的復合層提供了有效的水潤滑，下層高強度的水凝膠層作為基底，提供了高的承載能力。在兩者的協(xié)同作用下，以水為潤滑劑，實現(xiàn)了在高載荷（約10 MPa 的接觸壓力）下的低摩擦系數(shù)（～0.010），性能非常接近天然關(guān)節(jié)軟骨（圖6）。這種生物激發(fā)的層狀材料在高接觸壓力下承受50 000 次往復循環(huán)過程中，也能保持低摩擦系數(shù)，在接觸界面上幾乎沒有觀察到磨損（圖6c4）[94]。Liu 等人[95]利用SSI-ATRP 化學反應將聚合物刷接枝到溫敏性水凝膠基底上，實現(xiàn)了制備基于溫度調(diào)控潤滑性能的高強度水凝膠。此外，Qu 等人[96]通過采用堿誘導的網(wǎng)絡(luò)離解策略，設(shè)計了一種由軟而多孔的表層（可以儲存潤滑劑）和堅固的底層組成的層狀水凝膠材料，實現(xiàn)了表面極低的摩擦系數(shù)（3 N 載荷下，COF～0.009；20 N 載荷下，COF～0.035）。因此，在表面潤滑和底部承載的協(xié)同作用下，層狀水凝膠可以實現(xiàn)優(yōu)異的潤滑及耐磨性能。然而，雖然這一類材料表面的摩擦磨損性能優(yōu)異，但在經(jīng)過長時間摩擦測試后，基底會出現(xiàn)屈服現(xiàn)象。這是由于在長時間的摩擦過程中，水凝膠內(nèi)部犧牲鍵網(wǎng)絡(luò)斷裂而進行能量耗散，造成了水凝膠基底不可恢復的變形與摩擦系數(shù)的變化[94,96]。此外，目前雖然有許多研究致力于構(gòu)造仿關(guān)節(jié)軟骨水凝膠材料，但無法同時達到天然關(guān)節(jié)軟骨的各項性能指標[97]，因此合理構(gòu)筑綜合性能優(yōu)異的水凝膠體系仍需不斷探索。

圖6 (a) PSPMA 或PSBMA 刷接枝水凝膠的制備示意圖；(b) 10 N 載荷下HHy-g-PSBMA 和HHy-g-PSPMA 在5 萬次摩擦循環(huán)的摩擦系數(shù)-循環(huán)曲線；(c1) HHy-g-PSPMA 表面經(jīng)過5 萬次摩擦循環(huán)后磨損處的橫截面光鏡圖；(c2) 表面磨損的光鏡圖；(c3) 表面磨損的SEM 照片；(c4) 局部放大的SEM 照片[94]Fig.6 (a) Schematic illustration for the fabrication of PSPMA or PSBMA brush-grafted hydrogels; (b) the friction coefficientcycles curve on the surfaces of HHy-g-PSPMA and HHy-g-PSBMA for 50,000 times friction cycles at applied load 10 N; (c1) the fluorescent image of deformed cross-section; (c2) the optical image of wear surface; (c3) the SEM image of wear morphology; (c4)the local amplification SEM image of wear morphology[94]

3 組織及人工關(guān)節(jié)材料表面鍵合水凝膠潤滑涂層

水凝膠替代天然軟骨的策略除了需要滿足機械強度的要求外，還要求其與骨基底的強大鍵合。目前的研究主要致力于提高機械性能而忽略鍵合問題。人工關(guān)節(jié)軟骨的移植手術(shù)中，最大的風險是由于水凝膠人工關(guān)節(jié)軟骨修復體與骨基底較差的鍵合導致的。較差的鍵合能力極易導致人工關(guān)節(jié)與下骨產(chǎn)生位移，從而導致炎癥等創(chuàng)傷，這大大限制了水凝膠作為人工關(guān)節(jié)軟骨的潛在應用。

Gong 等人[98]將魚鰾膠原蛋白（SBC）作為第一網(wǎng)絡(luò)，以聚（N,N-二甲基丙烯酰胺）(PDMAAm)作為第二交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，組成了復合雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠。SBC/PDMAAm 凝膠具有各向異性的溶脹行為，表現(xiàn)出與天然軟骨相當?shù)膬?yōu)良力學性能。在表面包覆羥基磷灰石（HAp）涂層后，植入體內(nèi)骨缺損處，發(fā)現(xiàn)HAp/SBC/PDMAAm 凝膠在4 周后與骨緊密結(jié)合。該課題組還在DN 水凝膠的表面雜化了羥基磷灰石納米晶體，通過將DN 水凝膠交替浸泡在氯化鈣（CaCl2）與磷酸氫二鉀（K2HPO4）溶液中進行礦化處理，形成了具有梯度結(jié)構(gòu)的凝膠-骨雜化層，在植入體內(nèi)四周后，與缺損骨骼形成了牢固的結(jié)合[81]。Wang 等人[99]開發(fā)了一種復性水凝膠涂料（RHP），如圖7a 所示，首先將未固化的粘合劑涂抹或噴涂在各種基材的表面，然后立即覆蓋干凝膠顆粒，再將干凝膠水化成水凝膠。如圖7b 所示，人工左股骨頭涂有RHP，右股骨頭未修飾作為參考樣品。通過在給定壓力下沿法向旋轉(zhuǎn)人工股骨頭與髖臼進行摩擦試驗。當連續(xù)旋轉(zhuǎn)35 min后，左側(cè)髖臼軟骨完全保存，但右股骨頭損傷明顯。此外，通過生物相容性水凝膠的選擇，RHP 在醫(yī)學應用方面也顯示出巨大的潛力。

圖7 RHP 技術(shù)及人工股骨頭和髖臼的照片與摩擦處理不同階段的軟骨輪廓[99]Fig.7 Schematic illustration of the RHP technique (a) and photographs of the artificial femur head and acetabulum, and the profile of cartilages at different stages of the friction treatment (b)[99]

Silva 等[100]采用鉻酸氧化和馬來酸酐接枝，使聚乙烯薄膜表面分別含有活性基團羧酸和酸酐，通過熱酯化方法，將活性基團與聚乙烯醇（PVA）超薄層相固定，將PAA 中的羧基與PVA 中的羥基，也通過熱酯化作用固定，形成第二層。但只有與界面接觸的大分子可應用于熱酯化固定方法。2015 年，Ma 等[101]將陽極氧化鋁（AAO）與丙烯酸（AA）復合，得到有序排列的水凝膠纖維-氧化鋁復合材料。具有限域效應的納米孔，將水凝膠纖維限域在其內(nèi)部，而表層凝膠失水收縮將水凝膠纖維部分拉出，從而形成了纖維陣列。如圖8b 所示，凝膠纖維陣列結(jié)構(gòu)規(guī)整，并且這種軟硬復合的界面減小了摩擦剪切過程中的機械形變，從而表現(xiàn)出優(yōu)異的潤滑性能?；诖酥苽涑龅碾p面水凝膠纖維材料，能夠?qū)崿F(xiàn)雙界面pH 響應的摩擦調(diào)控。

圖8 規(guī)整的納米水凝膠纖維陣列的制備[101]Fig.8 The preparation of regular hydrogel nanofibers array[101]: (a) schematic of the preparation process of hydrogel nanofibers embedded into AAO; (b) top view of the as-prepared PAA hydrogel nanofibers array; (c) cross-sectional PAA hydrogel nanofibers array including protrusions out of nanopores after removal of the surface bulk gel layer; (d) bottom part of confined PAA hydrogel nanofibers

Zhang 等[102]使用重鉻酸鹽氧化UHMWPE，在其表面形成活性基團，然后利用催化劑催化PVA 水凝膠分子中的羥基與UHMWPE 表面活性基團發(fā)生化學接枝，并通過正交試驗探索了溫度、接枝時間、催化劑用量和接枝液濃度對接枝效果的影響。結(jié)果表明，通過接枝，人工關(guān)節(jié)的剪切強度可達1 MPa，UHMWPE的接觸角從104°降低到39°，有效提高了表面潤濕性。Zhao 等人[103]先用甲基丙烯酸-3（三甲氧基硅基）丙酯（TMSPMA）修飾玻璃、硅片、鈦片、鋁片和陶瓷表面，然后將聚丙烯酰胺（PAAM）或聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGDA）交聯(lián)到各種表面改性過的固體上，實現(xiàn)了水凝膠與不同基底之間的結(jié)合。該水凝膠與基底之間的界面韌性（＞1000 J/m2）優(yōu)于肌腱-骨以及軟骨-骨界面之間的韌性。該團隊[104]還對PVA進行冷凍解凍和干燥-退火的處理，在水凝膠與基底界面引入有序晶域，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)高韌性水凝膠粘合的疲勞閾值只有68 J/m2，這和高韌性水凝膠的疲勞閾值相似（～50 J/m2），也與破壞一層無定形分子鏈所需要的能量吻合。而PVA 水凝膠粘合界面的疲勞閾值能夠達到800 J/m2，可比擬結(jié)締組織與骨頭連接界面的疲勞閾值。與此同時，他們通過30 000 次的循環(huán)剝離實驗，進一步驗證了這種界面的超高疲勞閾值。此外，由于水凝膠特有的高含水量、低摩擦系數(shù)等優(yōu)勢，抗疲勞水凝膠涂層的引入，也能有效地降低金屬基底的摩擦系數(shù)和磨損系數(shù)。通過水凝膠和金屬關(guān)節(jié)的高強度、高韌性、抗疲勞粘合，能有效解決水凝膠作為人造軟骨所面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)。

4 結(jié)語

金屬、陶瓷、聚合物等傳統(tǒng)關(guān)節(jié)假體在臨床應用中已相當成熟，但其耐磨性、力學性能等方面仍存在各自的不足。這些材料的毒性、生物/組織相容性等方面，與理想的人工關(guān)節(jié)材料仍有一段差距，為了解決這些材料的摩擦磨損問題，研究人員致力于研究仿生關(guān)節(jié)軟骨并將其修飾、復合到人工關(guān)節(jié)置換材料表面。水凝膠作為一種與關(guān)節(jié)軟骨類似的濕、軟、滑的材料，在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域有重要的應用潛力。但傳統(tǒng)水凝膠材料的力學性能有限，研究者們通過對其進行改性，可實現(xiàn)低摩擦、高承載、高耐磨等優(yōu)點，但仍難以滿足關(guān)節(jié)替代材料的要求，特別是其力學綜合性能達不到天然關(guān)節(jié)軟骨的水平。其次，在對水凝膠的機械性能與摩擦學性能不斷優(yōu)化與提高的同時，還需要關(guān)注其生物安全性，以滿足其在生物醫(yī)學領(lǐng)域的性能需求。