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    基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)雄激素替代療法治療糖尿病合并低睪酮血癥的療效

    2023-01-06 20:41:11周中政龍毅李勇
    山東醫(yī)藥 2022年6期
    關(guān)鍵詞:替代療法睪酮安慰劑

    周中政,龍毅,李勇

    重慶市中醫(yī)院心內(nèi)科,重慶400021

    睪酮(Testosterone)主要由睪丸分泌,少量由腎上腺分泌。睪酮是正常精子生產(chǎn)和發(fā)育所必需的激素,可促進(jìn)男性性器官的成熟及第二性征的發(fā)育。睪酮也是一種合成代謝激素,能促進(jìn)肌肉的合成代謝,提高肌肉質(zhì)量,增加肌肉強(qiáng)度[1]。男性血清睪酮水平低下與肥胖、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗等代謝綜合征的發(fā)病有關(guān)[2]。與正常男性相比,糖尿病患者血清睪酮水平更低[3]。臨床研究[4]發(fā)現(xiàn),雄激素替代療法(Testosterone replacement therapy,TRT)治療糖尿病合并性腺機(jī)能減退安全有效,能緩解患者的代謝紊亂程度,降低患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前,已有較多TRT 用于只糖尿病合并低睪酮血癥患者的治療相關(guān)報(bào)道,但其療效不明確。我們基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)TRT 治療糖尿病合并低睪酮血癥的療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)檢索策略 采用國(guó)際公認(rèn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索策略,檢索國(guó)外電子數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed、Embase、Cochrane 圖書館、Google Scholar。檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2020 年8 月。檢索詞包括:“TRT”、“睪酮替代療法(testosterone replacement therapy)”、“糖尿?。╠iabetes)”、“diabetes mellitus”、“DM”、“心血管疾病或冠狀動(dòng)脈疾?。╟ardiovascular disease or coronary artery disease)”with“冠心病(CAD)”,“動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)”、“動(dòng)脈粥樣硬化疾?。╝therosclerosis disease)”。并通過(guò)查閱各個(gè)研究的參考文獻(xiàn)對(duì)資料進(jìn)行補(bǔ)充。納入標(biāo)準(zhǔn):①以TRT及安慰劑替代為對(duì)照的RCT研究;②兩組患者血清睪酮<12.1 nmol/L,均予降糖治療;③單個(gè)研究中至少10例試驗(yàn)組以及對(duì)照組進(jìn)行研究;④以脂糖代謝為主要及次要研究終點(diǎn);⑤公開發(fā)表的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①研究對(duì)象未行TRT 的患者;②未以脂糖代謝為主要及次要終點(diǎn);③無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

    1.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2位研究員按照計(jì)劃的檢索策略,嚴(yán)格依照納入及排除標(biāo)準(zhǔn),通過(guò)雙人獨(dú)立評(píng)審進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并提取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件使用Revman5.3進(jìn)行文獻(xiàn)分析評(píng)價(jià)。提取文獻(xiàn)納入患者的年齡、TRT治療患者例數(shù)、安慰劑替代療法例數(shù)、雄激素劑量及給藥方法、安慰劑替代治療方法、血清糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)及甘油三酯(TG)水平等。

    1.3 數(shù)據(jù)分析方法 采用META 分析的方式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,分析軟件使用Cochrane 提供的Revman5.3 統(tǒng)計(jì)軟件。用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),結(jié)果存在異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%)時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行比較;結(jié)果不存在異質(zhì)性(P≥0.1,I2<50%)時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行比較。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    本次共檢索到3 561 項(xiàng)研究,按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選,最終納入10 項(xiàng)研究[5-14],其中TRT 治療患者417 例(TRT 組),安慰劑替代療法治療患者557 例(對(duì)照組),雄激素選擇庚酸睪酮和十一酸睪酮,給藥方式為肌肉注射或經(jīng)皮給藥;對(duì)照組采用9%氯化鈉溶液或淀粉合成安慰劑。納入研究發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示研究不偏倚,結(jié)果可信。

    2.1 治療后兩組血清TC 比較 共納入10 項(xiàng)研究,其中TRT 組417 例、對(duì)照組557 例,各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.54,I2=0%)。與對(duì)照組比較,治療后TRT組患者血清TC 水平低(MD=-0.18;95%CI-0.26~-0.11;P<0.05)。

    2.2 治療后兩組血清HDL-C 水平比較 共納入10項(xiàng)研究,其中TRT 組401 例、對(duì)照組549 例,各研究之間有輕度異質(zhì)性(P=0.00,I2=39%)。TRT 組與對(duì)照組患者血清HDL-C 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.01;95%CI-0.04~-0.03;P>0.05)。

    2.3 治療后兩組血清LDL-C 水平比較 共納入9項(xiàng)研究,其中TRT 組295 例、對(duì)照組295 例,各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.70,I2=0%),TRT 組與對(duì)照組患者血清LDL-C 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.00;95%CI-0.05~-0.04;P>0.05)。

    2.4 兩組血清TG 水平比較 共納入10 項(xiàng)研究,其中TRT 組385 例、對(duì)照組526 例,各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.66,I2=0%),與對(duì)照組比較,治療后TRT 組患者血清TG 水平低(MD=-0.23;95% CI-0.33~-0.13;P<0.05)。

    2.5 治療后兩組血清HbA1c 水平比較 共納入8項(xiàng)研究,其中TRT 組350 例、對(duì)照組486 例,各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.02,I2=58%)。TRT 組與對(duì)照組患者血清HbA1c 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.18;95%CI-0.49~-0.13;P>0.05)。

    3 討論

    人體內(nèi)的雄激素主要是睪酮。睪酮是一種碳水化合物,在人體脂肪及蛋白質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。95%的睪酮合成于男性睪丸間質(zhì)細(xì)胞,少數(shù)睪酮由腎上腺皮質(zhì)和其他組織生成。正常男性血液中睪酮以三種形式存在,0.5%~3.0%的睪酮為游離狀態(tài)或未結(jié)合狀態(tài),30%~44%的睪酮與性激素結(jié)合球蛋白(Sex Hormone-binding globulin,SHBG)緊密結(jié)合為無(wú)法被組織利用的循環(huán)睪酮,其余睪酮與白蛋白、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白和血清類粘蛋白結(jié)合。人體內(nèi)發(fā)揮生理作用的主要是游離睪酮及第三類與白蛋白、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白弱結(jié)合的睪酮[15]。睪丸激素缺乏癥與脂肪含量的增加、胰島素敏感性降低、血糖及血脂代謝異常有關(guān)。目前睪酮影響機(jī)體代謝的具體作用機(jī)制尚不明確。最新研究[16]發(fā)現(xiàn),睪酮在肝臟、肌肉及脂肪組織等涉及胰島素作用的器官及組織中發(fā)揮復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。

    TRT 的目的是維持患者血液中睪酮的生理濃度,以替代內(nèi)源性睪酮的生理功能,盡量減少患者前列腺、血脂、肝或呼吸功能方面的不良反應(yīng)。安慰劑替代療法又名偽藥效應(yīng)、假藥效應(yīng)、代設(shè)劑效應(yīng),對(duì)患者進(jìn)行非正規(guī)的邊緣醫(yī)療方法或藥物治療,緩解患者癥狀。研究[17]表明,TRT 可降低已經(jīng)接受他汀類藥物治療的老年男性血清TC、LDL-C 水平。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),雄激素水平升高可有效降低糖尿病合并低睪酮血癥患者血清TC、TG 水平,其機(jī)制可能為:①外源性睪酮可增加肝脂肪酶(Hepatic-lipase,HL)的活性。HL 是一種主要由肝細(xì)胞合成和分泌的65 kD 糖蛋白,能水解多種脂蛋白中的TG 和磷脂,將大分子TG 及TC 轉(zhuǎn)化為小分子的游離脂肪酸及低密度或極低密度膽固醇,并加速其向周圍組織的轉(zhuǎn)運(yùn),降低血清TG、TC 水平[18]。②雄激素可提高巨噬細(xì)胞對(duì)TG及TC的清除能力[19]。男性巨噬細(xì)胞中的雄激素受體表達(dá)量高于女性,高水平的雄激素可促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)TG及TC的吞噬和胞飲[20]。③雄激素可通過(guò)對(duì)三羧酸循環(huán)酶活性的影響促進(jìn)游離脂肪酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化,促進(jìn)TG 的利用,減少TC的合成[21]。

    睪丸激素改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的機(jī)制尚不是很明確。研究[22]發(fā)現(xiàn),去勢(shì)大鼠肌肉糖原水平較低,在對(duì)去勢(shì)后大鼠補(bǔ)充睪丸酮之后,大鼠骨骼肌糖原合成水平升高、血糖水平降低,說(shuō)明睪丸酮可增加糖原合酶的活性,加快糖原的合成,同時(shí)睪丸激素可使去勢(shì)大鼠糖原磷酸化酶活性增強(qiáng)到正常水平,減少糖原分解和增加肌肉游離葡萄糖含量[23]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),雄激素升高對(duì)于患者血清HbA1c 水平的影響并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與納入研究樣本量不夠,患者基礎(chǔ)血糖控制水平存在一定差異有關(guān)。

    綜上所述,與安慰劑替代療法者比較,TRT治療后糖尿病并發(fā)低睪酮血癥患者血清TC、TG 水平低。糖尿病并發(fā)低睪酮血癥患者在TRT 治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)控糖脂代謝指標(biāo)。本研究尚存在納入患者年齡層次較大、隨訪時(shí)間范圍大、納入樣本量較小等局限性,后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入的研究。

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