胰島素抵抗指標(biāo)在預(yù)測妊娠期糖尿病孕婦并發(fā)重度子癇前期中的價值

黃詩韻,于博,何欣,陳奕

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是發(fā)生子癇前期(preeclampsia，PE)的高危因素[1]，當(dāng)GDM孕婦并發(fā)重度子癇前期(severe preeclampsia,sPE)時，通常是病情復(fù)雜化及引起圍產(chǎn)期不良妊娠結(jié)局的重要原因[2]。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，GDM孕婦中并發(fā)sPE的發(fā)病率在6%～15.1%[3]。在導(dǎo)致GDM及妊娠期高血壓疾病的諸多因素中，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)起著重要的作用，是兩者共同的獨立危險因素[4]。我們前期的研究也提示：GDM并發(fā)sPE的孕婦較單純GDM孕婦存在更嚴(yán)重的IR特征及不良妊娠結(jié)局[5]。目前已有研究表明孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)是早期預(yù)測GDM和PE的重要指標(biāo)，但敏感度低[4]。孕中期IR相關(guān)指標(biāo)可否成為預(yù)測GDM孕婦并發(fā)sPE的敏感指標(biāo)國內(nèi)外尚未見報道。

評價IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”是高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)，但因其操作復(fù)雜及昂貴等缺點導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限。因此，出現(xiàn)了其它有效且簡單易行的評估IR方法：穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)是被廣泛應(yīng)用在流行病學(xué)中評估IR的重要方法[6]。Abhari等[7]報道HOMA-IR預(yù)測PE發(fā)生有一定價值；此外，由于脂代謝異常與IR的機(jī)制密切相關(guān)[8]，一些血脂合成數(shù)值也被證實是有效、易獲得的IR評估指標(biāo)。其中，甘油三酯(triglyceride,TG)與高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-c)的比值(TG/HDL-c值)不僅被認(rèn)為是臨床評估IR指標(biāo)，且可獨立用于預(yù)測糖尿病及冠心病的發(fā)生[9]；另外TyG 指數(shù)(the product of triglycerides and glucose，TyG)是通過公式計算患者空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)及TG水平來預(yù)測IR，其敏感度及特異度均較高[10]。本研究探究上述IR相關(guān)指標(biāo)在預(yù)測GDM孕婦并發(fā)sPE中的價值，以期在孕中期對已診斷GDM孕婦預(yù)測其并發(fā)sPE提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性分析2018年6月至2019年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢及分娩孕婦的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，即75 g口服葡萄糖耐量試驗 (oral glucose tolerance test,OGTT)空腹、1 h和2 h血糖診斷界值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L，3項中任何1項值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷GDM[11]；② sPE診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》，孕34周后出現(xiàn)的sPE為遲發(fā)型子癇前期[12]；③ 單胎；④ 初產(chǎn)；⑤ 分娩年齡<35歲；⑥ 終止妊娠時機(jī)≥孕28周；⑦ 孕期在我院規(guī)律產(chǎn)檢并分娩，并具有完善的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能異常、妊娠合并糖尿病、慢性高血壓疾病、慢性腎病、輔助生殖受孕、有自身免疫病、心臟病、血液病等合并癥。根據(jù)孕期診斷GDM后是否并發(fā)sPE分為GDM并發(fā)sPE組(研究組)和單純GDM組(對照組)。

1.2 觀察指標(biāo)

收集并分析兩組臨床資料：包括孕前BMI、孕中期(孕24～26周)生化指標(biāo)：FBG、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbALc)，血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-c)、HDL-c水平。

IR相關(guān)指標(biāo)計算公式[9-10]：① 孕前BMI=孕前體重(kg)/身高2(m2)；② HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5；③ TG/HDL-c值=TG(mg/dL)/HDL-c(mg/dL)；④ TyG 指數(shù)=Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)]/2。

1.3 評價指標(biāo)

以臨床診斷作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線比較孕前BMI、孕中期HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指數(shù)對于預(yù)測GMD并發(fā)sPE的診斷價值，使用Youden指數(shù)尋找各項指標(biāo)的最佳截點(cut-off)，并計算最佳截點下的診斷效能(包括診斷準(zhǔn)確率、敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值等)。準(zhǔn)確率=診斷符合人數(shù)/總例數(shù)×100%，敏感度=真陽性人數(shù)/(真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%，特異度=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù))×100%，陽性預(yù)測值=真陽性人數(shù)/(真陽性人數(shù)+假陽性人數(shù))×100%，陰性預(yù)測值=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究組及對照組臨床資料比較

2018年6月至2019年6月在我院規(guī)律產(chǎn)檢及分娩孕婦中，GDM共3 126例，按研究對象納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，研究組患者共106例，隨機(jī)抽取228例單純GDM患者為對照組。研究組的孕前BMI與孕中期TC、TG、HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指數(shù)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 研究組及對照組臨床資料比較

2.2 妊娠期糖尿病并發(fā)重度子癇前期危險因素的多因素Logistic 回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，孕前BMI、HOMA-IR、TG/HDL-c、TyG均是GDM并發(fā)sPE的獨立危險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 GDM并發(fā)sPE相關(guān)危險因素的多因素 Logistic 回歸分析

2.3 不同指標(biāo)預(yù)測妊娠期糖尿病并發(fā)重度子癇前期的ROC曲線

ROC曲線顯示，孕中期HOMA-IR、TG/HDL-c和TyG指數(shù)的曲線下面積均高于孕前BMI；應(yīng)用孕中期HOMA-IR聯(lián)合TyG指數(shù)診斷價值明顯高于兩者單獨預(yù)測，Youden指數(shù)計算出其最佳截點分別為HOMA-IR ≥2.09和TyG指數(shù)≥3.36，詳見圖1(彩插1)及表3。

表3 應(yīng)用不同指標(biāo)預(yù)測GDM并發(fā)sPE的曲線下面積

2.4 不同指標(biāo)預(yù)測妊娠期糖尿病并發(fā)重度子癇前期的診斷效能

應(yīng)用孕中期HOMA-IR和TyG 指數(shù)聯(lián)合預(yù)測GDM并發(fā)sPE的準(zhǔn)確率及敏感度均顯著高于兩者單獨預(yù)測(χ2=9.245、10.339；P=0002、0.001)，(χ2=0.4115、4.834；P=0.043、P=0.028)；孕中期HOMA-IR和TyG 指數(shù)聯(lián)合診斷特異度與兩者單獨預(yù)測比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=2.320、2.012；P=0.128、0.156)，(χ2=0.913、1.010；P=0.339、0.315)。聯(lián)合診斷陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值與兩者單獨預(yù)測比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.273、0.375；P=0.601、0.550)，(χ2=0.913、1.010；P=0.339、0.315)，詳見下頁表4。

表4 應(yīng)用不同指標(biāo)預(yù)測GDM并發(fā)sPE的診斷效能(%)

3 討論

GDM和sPE是妊娠期兩種常見的特發(fā)性疾病，是引起醫(yī)源性早產(chǎn)和母兒不良結(jié)局的重要原因。這兩類疾病同屬于妊娠期的代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)，而IR是二者共同的發(fā)病機(jī)制。IR與高血糖及高血脂相關(guān)，而其產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷是GDM孕婦并發(fā)sPE的重要病理生理基礎(chǔ)，尤其是遲發(fā)型sPE[13]。我們的研究顯示106例GDM并發(fā)sPE孕婦中4例為早發(fā)型sPE，遲發(fā)型sPE比率占96.2%。這一結(jié)果符合sPE病因?qū)W說：認(rèn)為早發(fā)型sPE趨向于胎盤異常，而遲發(fā)型sPE則與母體代謝環(huán)境有關(guān)[14]。因此，臨床上對已診斷GDM的孕婦應(yīng)關(guān)注其IR程度；IR相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)可能在GDM孕婦并發(fā)sPE的預(yù)測中有重要臨床意義。

肥胖和GDM都可加重孕期IR，造成血脂代謝紊亂，加重胎盤局部包括血管與滋養(yǎng)細(xì)胞的炎性反應(yīng)，同時引起血管內(nèi)皮損傷，動脈壁脂質(zhì)沉著，血管平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致小動脈管腔狹窄，外周阻力增加，進(jìn)一步誘發(fā)PE的發(fā)生及發(fā)展[15]。本研究中研究組BMI顯著高于對照組，而具有血管破壞作用的TC、TG也顯著升高，與其他學(xué)者的研究一致：Poveda等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高水平TG(尤其是孕中期測量結(jié)果)與sPE相關(guān)；Wojcik-Baszko等[17]研究報道sPE患者TC、TG、 LDL-c孕期明顯升高，具有血管保護(hù)作用的HDL-c在孕晚期則較低。另外，本研究選取的3個IR評價指標(biāo)均被認(rèn)為是IR的敏感指標(biāo)，且已被高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗所驗證[18]。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指數(shù)在研究組中均明顯高于對照組。因此，本研究結(jié)果不僅表明血脂代謝異常是GDM并發(fā)PE的生化特征，而且IR與GDM和sPE的發(fā)病關(guān)系密切。

為了進(jìn)一步明確IR相關(guān)指標(biāo)(中期HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指數(shù))在GDM孕婦并發(fā)sPE診療中的應(yīng)用價值，通過ROC曲線對孕中期HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指數(shù)預(yù)測GDM并發(fā)sPE的診斷價值進(jìn)行分析，結(jié)果顯示孕中期HOMA-IR和TyG指數(shù)在GDM并發(fā)sPE的預(yù)測中AUC較高，分別為0.850和0.865。以Youden指數(shù)計算出兩者最佳截點分別為HOMA-IR≥2.09和TyG指數(shù)≥3.36。按最佳截點聯(lián)合診斷時，應(yīng)用孕中期HOMA-IR和TyG指數(shù)聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.910，明顯高于兩者單獨預(yù)測。兩指標(biāo)聯(lián)合診斷的準(zhǔn)確率83.8%，敏感度為95.2%，均顯著高于兩者單獨預(yù)測(P<0.05)，而診斷特異度無統(tǒng)計學(xué)差異。這提示應(yīng)用孕中期HOMA-IR和TyG指數(shù)聯(lián)合預(yù)測GDM并發(fā)sPE在保證診斷特異度的情況下，提高了預(yù)測的準(zhǔn)確率和敏感度。

本研究應(yīng)用多因素Logistic回歸進(jìn)行分析，孕中期HOMA-IR和TyG指數(shù)OR值分別為6.832和5.927，從而也驗證了孕中期HOMA-IR和TyG指數(shù)作為預(yù)測GDM并發(fā)sPE的可靠性。本研究觀察對象雖排除了sPE的其他影響因素，但納入的GDM并發(fā)sPE患者樣本量較小，可能存在一定的系統(tǒng)誤差。因此，還需要多中心的前瞻性研究驗證孕中期HOMA-IR和TyG指數(shù)與GDM并發(fā)sPE相關(guān)性及預(yù)測價值。

綜上所述，HOMA-IR和TyG指數(shù)在孕中期階段預(yù)測GDM孕婦后期并發(fā)sPE有較高的診斷價值及效能。對已診斷GDM孕婦應(yīng)盡早預(yù)測及防治sPE的發(fā)生，對減少母兒不良結(jié)局有重要臨床意義。