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    地屈孕酮聯(lián)合滋腎育胎丸在早期不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者保胎治療中的效果觀察

    2021-11-06 01:31:18楊學(xué)妞廖會(huì)姝包華瓊丁杰李璐
    關(guān)鍵詞:胎丸保胎孕酮

    楊學(xué)妞,廖會(huì)姝,包華瓊,丁杰,李璐

    復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指連續(xù)發(fā)生≥2次并于妊娠28周內(nèi)的胎兒丟失,其中,發(fā)生在妊娠12周以內(nèi)的RSA稱為早期RSA,其為常見的病理妊娠之一,且RSA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升,曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率為40%~80%[1]。在RSA中,不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)約占45%~50%,其治療難度較大,嚴(yán)重危害女性的身心健康[2]。目前,臨床上早期URSA患者的治療,主要是妊娠后給予外源性孕激素行保胎治療[3-4]。地屈孕酮為臨床常用的一種孕激素,可通過與受體結(jié)合,抑制花生四烯酸的釋放,誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成孕酮阻滯因子(progesterone induced blocking factor,PIBF),從而發(fā)揮保胎功能,減少流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),但部分患者的整體療效仍欠佳[5]。滋腎育胎丸具有健脾補(bǔ)腎、益氣培元、養(yǎng)血安胎之功效。本文重點(diǎn)觀察地屈孕酮聯(lián)合滋腎育胎丸治療早期URSA的臨床效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    回顧性分析2018年7月至2019年12月于重慶市人口和計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院附屬醫(yī)院生殖中心就診的83例早期URSA患者的臨床資料,納入標(biāo)準(zhǔn):① 西醫(yī)診斷參照《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》[6],中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中有關(guān)URSA的診斷標(biāo)準(zhǔn);② 自然流產(chǎn)史≥2次,現(xiàn)停經(jīng)時(shí)間5~11+6周,超聲檢查提示宮內(nèi)妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn):① 染色體、內(nèi)分泌、凝血功能、生殖解剖異常者;② 合并盆腹腔病變?nèi)鐚m頸粘連、子宮腺肌病、子宮肌瘤等;③ 近期有感染、手術(shù)史者;④ 重要臟器功能障礙、自身免疫性疾病、精神異常者。按用藥方案分為對(duì)照組41例和觀察組42例。觀察組年齡21~41歲,平均(29.75±3.24)歲;流產(chǎn)次數(shù)2~6次,平均(3.53±0.45)次;孕周5~12周,平均(9.45±0.86)周。對(duì)照組年齡21~39歲,平均(29.72±3.25)歲;流產(chǎn)次數(shù)2~6次,平均(3.50±0.43)次;孕周5~12周,平均(9.51±0.88)周。兩組年齡、流產(chǎn)次數(shù)、孕周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.2 方法

    對(duì)照組口服地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V.,注冊(cè)證號(hào)H20170221,規(guī)格:10 mg/片)治療,10 mg/次,2次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服滋腎育胎丸(廣州白云山中一藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字Z44020008,規(guī)格:5 g)治療,5 g/次,3次/d。兩組均連續(xù)治療至孕12周。

    1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    1.3.1 心理狀態(tài)評(píng)分 治療前后,采用焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale,SAS)、抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale,SDS)測定患者的焦慮、抑郁心理狀態(tài),根據(jù)中國常模結(jié)果[8],SAS臨界值為50分,SDS臨界值為53分,大于臨界值則表示存在焦慮、抑郁心理狀態(tài),且得分越高,焦慮、抑郁心理狀態(tài)越嚴(yán)重。

    1.3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:B超檢查孕囊大小、胚胎發(fā)育與孕周相符,陰道出血、腹脹不適、下腹隱痛、腰膝酸軟等證候積分減少≥70%;有效:B超檢查孕囊大小、胚胎發(fā)育與孕周基本相符,證候積分減少30%~69%;無效:B超檢查孕囊大小、胚胎發(fā)育小于孕周,胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育,甚至流產(chǎn),證候積分減少<30%或增加[9]??傆行?%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

    1.3.3 人絨毛膜促性腺激素水平測定 治療前、治療后間隔4~7 d采集空腹靜脈血2 mL共3次,經(jīng)3 000 r/min離心10 min,取上清液,采用貝克曼全自動(dòng)發(fā)光化學(xué)免疫分析儀及其配套試劑檢測β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)水平。

    1.3.4 Th1/Th2細(xì)胞因子水平檢測 治療前后,采集晨起空腹外周靜脈血5 mL,以3 000 r/min離心10 min,取血清,采用流式細(xì)胞儀(BD FACS Canto II,美國)及細(xì)胞因子檢測試劑盒(Z6410087,同生時(shí)代生物,中國北京)檢測Th1[γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-2],Th2(IL-4、IL-6、IL-10)水平。

    1.3.5 保胎結(jié)局 統(tǒng)計(jì)再次流產(chǎn)率、早產(chǎn)率(妊娠滿28周至不足37周)[10]、足月產(chǎn)率,并計(jì)算保胎成功率,保胎成功的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:B超顯示胚胎發(fā)育良好,妊娠維持至足月分娩,或早產(chǎn)但胎兒存活。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 兩組心理狀態(tài)評(píng)分比較

    治療后,兩組SAS、SDS評(píng)分均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表1。

    表1 兩組心理狀態(tài)評(píng)分比較(分,

    2.2 兩組療效比較

    觀察組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.790,P=0.029),詳見表2。

    表2 兩組療效比較[例(%)]

    2.3 兩組血清β-人絨毛膜促性腺激素增長水平比較

    治療后,兩組血清β-hCG水平均較治療前提升,且觀察組血清β-hCG水平高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表3。

    表3 兩組血清β-hCG水平比較

    2.4 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較

    治療后,兩組血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均下降,IL-4、IL-6、IL-10水平均升高,且觀察組血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均低于對(duì)照組,IL-4、IL-6、IL-10水平均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表4。

    表4 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較

    續(xù)表

    2.5 兩組保胎結(jié)局比較

    兩組保胎結(jié)局比較,觀察組保胎成功率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.790,P=0.029),詳見下頁表5。

    表5 兩組保胎結(jié)局比較[例(%)]

    3 討論

    RSA的病因十分復(fù)雜,主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病及環(huán)境、心理等其他不良因素,在排除上述和非免疫因素及自身免疫紊亂后的URSA,應(yīng)當(dāng)考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān),其中輔助性T淋巴細(xì)胞-Th1/Th2細(xì)胞因子異常是同種免疫型RSA原因之一[6]。

    研究認(rèn)為,Th1型細(xì)胞因子和Th2型細(xì)胞因子參與妊娠免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)[11]。根據(jù)妊娠中的Th1/Th2模式,Th1細(xì)胞因子主要功能為免疫殺傷作用,Th2細(xì)胞因子主要功能為免疫保護(hù)作用。Th2型細(xì)胞因子(如IL-4、IL-6、IL-9、IL-10及IL-13)占主導(dǎo)地位時(shí),則增強(qiáng)母體體液免疫功能,抑制母體細(xì)胞免疫發(fā)生,促進(jìn)成功妊娠;但當(dāng)Th1細(xì)胞因子(如IFN-、IL-2及TNF-α)占主導(dǎo)地位時(shí),可減少免疫保護(hù)因子的產(chǎn)生,抑制胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)胎兒-母體界面血栓形成和炎癥的發(fā)生等,并破壞母體免疫耐受,導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[12]。在正常妊娠過程中,Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組血清β-hCG水平高于對(duì)照組,血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均低于對(duì)照組,IL-4、IL-6、IL-10水平均高于對(duì)照組,且保胎成功率為88.10%,高于對(duì)照組的68.29%,與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[13]。

    URSA治療難度較大,嚴(yán)重危害女性的身心健康,患者普遍存在焦慮、抑郁等負(fù)性心理狀態(tài)[14-15]。西醫(yī)在治療早期URSA上多予以外源性補(bǔ)充孕激素,以提高妊娠成功率。地屈孕酮為天然孕激素經(jīng)紫外光照射后加工而成,可通過與受體結(jié)合,抑制花生四烯酸釋放,誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成PIBF,PIBF可通過影響Th1/Th2平衡、增加Th2型細(xì)胞因子生成、誘導(dǎo)偏向Th2的免疫反應(yīng)并抑制來促進(jìn)胚胎存活[16]。

    此外,地屈孕酮的主要代謝產(chǎn)物二氫地屈孕酮(DHD)同樣保留了地屈孕酮的免疫調(diào)節(jié)作用,顯著抑制Th1細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α的生成[17]。

    除了前述通過PIBF途徑調(diào)節(jié) Th1/Th2平衡以外,對(duì)RSA婦女外周血單核細(xì)胞的研究表明,孕酮可直接抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生Th1細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α,上調(diào) Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-6的產(chǎn)生,導(dǎo)致Th1向 Th2細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)變,從而調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡。另有研究表明,子宮胎盤動(dòng)脈血流阻力增加可能是流產(chǎn)的一個(gè)征兆。一氧化氮可以顯著降低子宮動(dòng)脈阻力指數(shù),增加血流量。

    以地屈孕酮為代表的孕激素,可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成,增加子宮血流,起到妊娠保護(hù)的作用。此外,子宮收縮異常也可能是自然流產(chǎn)的發(fā)生因素之一,地屈孕酮可快速、直接抑制子宮平滑肌收縮[17],以此發(fā)揮保胎作用,減少流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。而且地屈孕酮不具有腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素樣作用,不影響性腺功能,不會(huì)使胚胎雙性化[18]。

    祖國醫(yī)學(xué)多將URSA歸屬于“數(shù)墮胎”、“屢孕屢墮”、“滑胎”等范疇,病因病機(jī)為腎虛則胎失所系,沖任虧虛;脾虛血瘀,血不能入胎胞,則胞宮失于營陰濡養(yǎng),胞胎無血以生,沖任乏源;脾腎兩虛,體內(nèi)痰濕濁熱久蘊(yùn)不除,可下注沖任胞宮,阻遏胞脈,耗傷精血,損及胞宮,致胎動(dòng)不安。故而主張以健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血、清熱活血為治之大法。滋腎育胎丸由“壽胎丸”改良而成,方中人參補(bǔ)氣固脫;續(xù)斷、桑寄生補(bǔ)肝腎、益血安胎、固沖任;巴戟天、鹿角霜補(bǔ)腎助陽;枸杞子、首烏、阿膠補(bǔ)益肝腎、滋陰補(bǔ)血;黨參安胎、補(bǔ)中益氣、滋陰潤燥;白術(shù)健脾益氣、燥濕利水、安胎;砂仁行氣調(diào)中、和胃、醒脾;熟地黃補(bǔ)精益髓、滋陰補(bǔ)血;艾葉溫經(jīng)散寒;杜仲固腎安胎。諸藥合用,全方共奏健脾補(bǔ)腎、益氣培元、養(yǎng)血安胎之功效[19-20]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組SAS、SDS評(píng)分均低于對(duì)照組,且總有效率高于對(duì)照組,與既往文獻(xiàn)[20]報(bào)道相吻合?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,滋腎育胎丸能夠通過增加孕激素、雌二醇水平,抑制不規(guī)則宮縮,降低不自主宮縮的頻率、力度,使子宮肌纖維松弛,并改善子宮動(dòng)脈血流及缺血缺氧狀態(tài)、高凝狀態(tài)、血栓前狀態(tài),改善胎盤灌注及血液循環(huán),使妊娠得以繼續(xù)[21];同時(shí),滋腎育胎丸中的菟絲子、桑寄生等可調(diào)控活化T細(xì)胞,促進(jìn)其分化及免疫耐受,抑制Th1細(xì)胞增殖并限制其產(chǎn)生IFN-γ、IL-2及TNF-α等細(xì)胞因子,并誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生,恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡,以維持正常妊娠,防止流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),以此提升保胎成功率[22]。

    綜上所述,地屈孕酮聯(lián)合滋腎育胎丸在早期URSA患者的保胎治療,通過中西醫(yī)結(jié)合緩解焦慮抑郁心理狀態(tài),抑制子宮收縮,同時(shí)共同發(fā)揮調(diào)節(jié)URSA患者Th1/Th2細(xì)胞因子平衡,誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的生成并增強(qiáng)其優(yōu)勢作用,并對(duì)改善子宮動(dòng)脈血供、胎盤灌注、母胎介面微循環(huán)狀態(tài)以及改善β-hCG增長水平,也發(fā)揮了協(xié)同增效作用,從而進(jìn)一步提升療效及保胎治療的妊娠成功率。鑒于本研究納入的樣本量較少,對(duì)結(jié)果的可靠性可能存在一定影響,未來擬增設(shè)單用滋腎育胎丸作為對(duì)照組,開展多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探索驗(yàn)證。

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