陳其華論治正虛邪盛前列腺癌遣方用藥規(guī)律及相關(guān)機制初探

劉德果，李姿蓉，胡金輝，陳其華*，徐文靜，趙 姣

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410000；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長沙 410008）

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1-3]。較長時間的去勢治療易致本病轉(zhuǎn)化為激素非依賴性前列腺癌，同時易出現(xiàn)各類臨床不良反應(yīng)且易復(fù)發(fā)，極大程度上影響了患者生存質(zhì)量，但現(xiàn)階段并無確切有效的治療手段[4]。中醫(yī)古籍并無本病的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及病機可歸于中醫(yī)“癥瘕”“癃閉”“尿血”等范疇[5]。研究[6]表明，中醫(yī)藥在改善前列腺癌患者臨床癥狀、調(diào)控其精神心理狀態(tài)等方面具有明顯的療效。陳其華教授為全國名中醫(yī)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師、中醫(yī)外科學(xué)科帶頭人、湖南省中醫(yī)男科臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，熟諳經(jīng)旨，注重前列腺癌治療過程中的邪正盛衰，靈活使用“扶正祛邪”或“攻守兼?zhèn)洹钡闹委熢瓌t，認(rèn)為前列腺癌多為本虛標(biāo)實之證，正虛邪盛型是其最重要的辨證分型。本研究對陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的處方加以整理，在數(shù)據(jù)分類、清洗的前提下運用層次、迭代兩種聚類分析方法對其治療本病處方進行數(shù)據(jù)挖掘，以期總結(jié)陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的臨床遣方用藥規(guī)律，并初步探索其相關(guān)機制。

1 資料與方法

1.1 資料收集 選取2017 年10 月－2019 年12 月陳其華教授于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國醫(yī)堂專家門診治療前列腺癌處方共337 首，所收集處方的病例前列腺癌穿刺病理結(jié)果均符合前列腺癌，辨證分型均為正虛邪盛型。同時將納入病例的病理結(jié)果拍照留存以備復(fù)核。本研究納入的337 首治療前列腺癌的門診處方中，患者年齡56 ～87 歲，中位年齡69.5 歲。

1.2 處方錄入與建立數(shù)據(jù)庫 處方錄入與建立數(shù)據(jù)庫首先為剔除錯誤、重復(fù)及雜糅數(shù)據(jù)，并對處方中的藥物名稱進行規(guī)范。因在臨床處方時會使用到藥物的故名、炮制名以及別名，為避免因名稱的差異導(dǎo)致結(jié)果誤差，因此在雙人核對進行排誤后，對陳其華治療前列腺癌的處方藥物名稱進行規(guī)范化處理。參考《中國藥典》（2010 年版）[7]中的標(biāo)準(zhǔn)藥物名稱，以周禎祥主編的全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》第10 版[8]作為補充，對陳其華治療前列腺癌的處方藥物名稱、功效、四氣五味、歸經(jīng)等線性資料整理備用。

1.3 數(shù)據(jù)分析 本研究對陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方藥物的聚類分析均由Spss Statistic 22.0 軟件完成。

1.3.1 聚類變量與聚類因子的確定 在本研究中，共設(shè)置3 個聚類變量，分別是“藥物用量”“使用頻次”以及“配伍權(quán)重”，聚類因子是陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方中所涉及的藥物，共94 味，將每味藥物均歸類為一系列有意義的因子集，最終獲得簡潔分析對象的效果[9]。

1.3.2 數(shù)據(jù)清洗 亦稱為數(shù)據(jù)規(guī)范化處理，將1.2 步驟建立的數(shù)據(jù)庫中藥物進行相關(guān)性篩選，符合要求的數(shù)據(jù)歸入聚類分析數(shù)據(jù)集[10]。

1.3.3 生成樣本空間 將經(jīng)數(shù)據(jù)清洗后獲得的數(shù)據(jù)生成聚類分析的樣本空間。

1.3.4 計算相似性測度 相似性測度步驟主要目的為判定各因子間的親疏相關(guān)性，基于計算出的親疏相關(guān)性對各因子進行分類[11]。

把陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方中的94 種藥物視作94 個因子，將各因子視為三維空間里的某個點，在三維空間里界定點和點之間的距離，距離越近，其相關(guān)性越高，在聚類分析時歸為一類的可能性更大。具體公式為：

其中，dij表示因子i 與因子j 之間的距離，χik表示第i 個因子在第k 個變量上的值。

1.3.5 聚類分析方法

1.3.5.1 層次聚類分析 第一步將各聚類因子視為一類，同時將距離最近的2 類進行合并，然后重復(fù)計算各類之間的距離，再次將距離最近的2 類進行合并，每進行一次計算則減少一類，最終將所有聚類因子歸為一類[12]。

1.3.5.2 迭代聚類分析 把層次聚類分析的結(jié)果作為初始聚類中心，進一步完成迭代聚類分析，以此保障研究結(jié)果的準(zhǔn)確性及可靠性。

2 結(jié)果

經(jīng)聚類分析后，陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方中的94 種藥物共聚為2 類。

第一類共16 味藥物，分別為黃芪、鹿角膠、鱉甲、肉蓯蓉、肉桂、補骨脂、熟地黃、半枝蓮、半夏、柴胡、人參、骨碎補、土茯苓、當(dāng)歸、白術(shù)、莪術(shù)，其中第一類中的“用量比重”“使用頻次”“配伍權(quán)重”等指標(biāo)均具有顯著優(yōu)勢；第二類共78 味藥物。雖然高頻藥物僅為16 味，但藥物功效涵蓋溫中散寒、燥濕健脾、活血祛瘀、化痰散結(jié)、清熱解毒、疏肝理氣、滋陰養(yǎng)血、利水滲濕等眾多分類，足見陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的“整體調(diào)治、扶正祛邪”原則；第二類中的78 味藥物則多為輔助藥物，基于患者的陰陽氣血盛衰，“以通為用”，隨證治之。

第一類藥物以顯著的優(yōu)勢成為陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的君藥及臣藥，第二類藥物則多以加強君藥及臣藥的功效，或作為方劑中的佐藥或使藥使用。本研究獲得的兩類藥物經(jīng)陳其華親自查驗，認(rèn)為符合其論治正虛邪盛型前列腺癌的組方特色。

3 討論

陳其華從事前列腺癌的中西醫(yī)結(jié)合診療及基礎(chǔ)研究近40年，其論治前列腺癌的學(xué)術(shù)思想，遠宗《內(nèi)經(jīng)》，近承明清，吸收歷代典籍精粹，通今博古，頗具創(chuàng)新，對前列腺癌的發(fā)生發(fā)展、病因病機等具有較為獨到的見解[13]。陳其華認(rèn)為，前列腺癌病在男性之精竅，與腎、脾、肝等臟密切相關(guān)，脾腎虛衰，陰陽失調(diào)為發(fā)病之因，情志飲食傷及臟腑為起病之源，瘀毒久積、邪郁下焦為致病之標(biāo)。以“扶正祛邪、溫陽化氣”治療原則指導(dǎo)前列腺癌的治療，同時兼顧患者陰陽氣血的盛衰，輔之以燥濕健脾、活血祛瘀、化痰散結(jié)等治法，隨證治之、病證結(jié)合、標(biāo)本同治，體現(xiàn)了“病證結(jié)合”原則，亦符合了《靈樞·百病始生》對惡性腫瘤發(fā)生的病機論述：“積之始生，得寒乃生”，以及明代張介賓對惡性腫瘤治療的相關(guān)論述：“凡積聚之治……然欲總其要，不過四法，曰攻，曰消，曰散，曰補，四者而已”。

3.1 陳其華治療前列腺癌的整體用藥規(guī)律

3.1.1 高頻中藥是陳其華論治正虛邪盛前列腺癌學(xué)術(shù)思想的重現(xiàn) 本研究中，在錄入數(shù)據(jù)庫的337 首方劑中共出現(xiàn)藥物97 味，從側(cè)面印證了前列腺癌疾病的難治性及其病因病機的復(fù)雜性，以及采用大方大法應(yīng)對前列腺癌復(fù)發(fā)及進展的必要性。陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌處方中高頻藥物共有16 味，相對較為集中，提示其使用藥物雖因辨證或疾病階段不同而有所差異，但其治療原則卻相對一致。陳其華善用“八綱”辨證以察患者陰陽氣血之盛衰，在確定治法治則時始終強調(diào)邪正盛衰的關(guān)系，并基于此調(diào)整“扶正”與“祛邪”藥物的比例，這是陳其華治療前列腺癌用藥的基本思路。陳其華認(rèn)為，正氣不足貫穿于前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的全過程，“扶正”是中醫(yī)藥治療前列腺癌的基礎(chǔ)，臨床應(yīng)聯(lián)系前列腺癌的發(fā)病形式、病程階段以及兼證、變證的差異，并結(jié)合前列腺癌病程較長、遷延難愈、易于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等多方面特點思考，同時強調(diào)對前列腺癌患者進行個性化辨治，主張分期分階段辨治：在疾病初期以攻為主，中后期以扶正為主，兼顧脾腎虛衰、陰陽失調(diào)病機，以“補脾腎、護正氣”貫穿前列腺癌辨治的全過程。

3.1.2 聚類結(jié)果體現(xiàn)了陳其華論治正虛邪盛前列腺癌的層次性、時序性與因果相關(guān)性 前列腺癌在疾病早期并無顯著癥狀，至病變中晚期臨床癥狀凸顯[14]。常因前列腺癌瘤生長進而影響排尿功能，甚至出現(xiàn)脊髓壓迫、病理性骨折等不良情況，亦有性功能障礙、乳房女性化、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，故治療前列腺癌尤其強調(diào)早期干預(yù)[15]。本研究中，筆者通過對陳其華治療前列腺癌的處方進行數(shù)據(jù)挖掘，所使用的補虛類藥物以溫陽類藥物居多，如肉蓯蓉、鹿角膠、肉桂、補骨脂、骨碎補、人參、干姜等，其功效多為溫陽化氣、益腎健脾等，符合《難經(jīng)》第五十五難：“積者，陰氣也”，以及《素問·調(diào)經(jīng)論》：“血氣者，喜溫而惡寒，寒則泣而不能流，溫則消而去之”對惡性腫瘤的論述。“溫陽化氣”之溫陽法為治療前列腺癌的基本治療方法，同時陳其華多依據(jù)疾病階段、變證兼證、正氣虛實，辨證選藥、隨證治之，以期效若桴鼓。

3.1.3 高頻藥物構(gòu)成的基本方體現(xiàn)制方對稱性 對稱性是物質(zhì)世界本質(zhì)及內(nèi)在規(guī)律的表現(xiàn)，基于對稱性原理研究科學(xué)問題其結(jié)果將更趨合理性。就中藥方劑來說，對稱性體現(xiàn)在方劑內(nèi)部或方劑間相反或相似以不同方式的重現(xiàn)，對稱性促進方劑間藥物的平衡，最終將各藥物的功效充分發(fā)揮。在本研究中，聚類分析獲得的高頻藥物組合包含了較規(guī)律的關(guān)聯(lián)性，體現(xiàn)為各藥物之間的配伍、功效等，或藥物與人體作用部位的同效共濟或相反相成的制約促進。如黃芪、白術(shù)和人參配伍，三藥共奏益氣健脾之功，其兩兩間均為相須關(guān)系，因此可充分發(fā)揮其藥物功效；再如多數(shù)前列腺癌患者年老精氣虛衰，脾失健運，氣血津液代謝難以溫煦推動，水濕內(nèi)生，濕易趨下，邪郁下焦，此時陳其華多以莪術(shù)、半枝蓮、土茯苓等善行下焦的具解毒滲濕、活血祛瘀等功效藥物以“祛邪”。相反相成則體現(xiàn)了方劑間藥物的雙向調(diào)控作用，如熟地黃、鹿角膠滋陰補陽，佐以茯苓、白術(shù)利水滲濕，則可避免滋膩太過導(dǎo)致脾失健運。高頻藥物構(gòu)成的基本方體現(xiàn)出陳其華治療正虛邪盛前列腺癌的制方對稱性，維持了藥物使用的整體和諧穩(wěn)定，體現(xiàn)了“病證結(jié)合”的原則，即將“扶正”及“祛邪”貫穿于正虛邪盛型前列腺癌各病程階段的治療中。

3.2 陳其華治療正虛邪盛型前列腺癌的遣方用藥規(guī)律及相關(guān)機制

3.2.1 明晰病程階段，辨別輕重主次 在治療前列腺癌時，應(yīng)根據(jù)疾病的不同病程階段，斟酌使用“扶正”及“祛邪”類藥物。前列腺癌在初期并無顯著特征性的臨床表現(xiàn)，常發(fā)病隱匿，亦難以進行整體辨證，故局部辨證是前列腺癌辨證的重要補充[16]。陳其華認(rèn)為，前列腺癌的局部辨證，主要以清熱解毒、理氣疏肝、活血散瘀、消腫散結(jié)等治法為重；而其整體辨證，應(yīng)以肝郁氣滯、脾腎虛衰、正氣虛弱為主，因此扶正祛邪、補脾益腎、疏肝行氣應(yīng)貫穿前列腺癌治療的始終。脾腎虛衰、陰陽失調(diào)為前列腺癌發(fā)病之因，本病屬本虛標(biāo)實，正虛以脾腎虛衰，陰陽失調(diào)為主，邪實以瘀毒久積、邪郁下焦為多見，往往由虛致病，又由病致虛，反復(fù)循環(huán)，虛實夾雜，以虛為主。陳其華認(rèn)為，辨治前列腺癌應(yīng)基于前列腺癌患者的邪正盛衰及正氣虛實判斷“扶正祛邪”的輕、重、主、次。若患者處于病變初期，或暫未行手術(shù)治療，多數(shù)患者瘀毒久積、邪郁下焦的臨床表現(xiàn)較為明顯，如尿急、尿頻、尿血、癃閉等，其治療原則應(yīng)予祛邪為重，扶正為翼；若患者已行手術(shù)治療或正行去勢治療、放化療，此時正氣虛弱為前列腺患者的主要矛盾，其治療原則應(yīng)予扶正為重，以調(diào)整臟腑精氣、氣血盛衰，改善其機體耐受性，緩解對治療的不良反應(yīng)；若前列腺癌患者經(jīng)治療及中醫(yī)藥調(diào)理后邪衰而正氣恢復(fù)，此時應(yīng)以扶正驅(qū)邪及攻補兼施。在辨治前列腺癌的過程中應(yīng)在辨證上力求準(zhǔn)確，在治法上靈活運用。

3.2.2 調(diào)和轉(zhuǎn)化，堅守辨證 《素問·生氣通天論》有云：“陰平陽秘，精神乃治。”“陰平陽秘”是各項生命活動正常進行的最佳狀態(tài)，生命在于調(diào)和。陳其華常在臨證時強調(diào)前列腺癌患者需與癌細胞長時間共存，“和平共處”，要采取一些必要的治療方法去維持人體正常細胞及癌細胞間的動態(tài)平衡[15]。故中醫(yī)藥對于前列腺癌的治療至關(guān)重要。怎樣調(diào)和前列腺癌患者和癌細胞之間的邪正關(guān)系，使其獲得長時間帶瘤生存是現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)界研究的熱點和重點話題[17]。陳其華認(rèn)為，前列腺癌患者無論進行何種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段治療，中醫(yī)藥的應(yīng)用均不可或缺，臨床實踐證明，中醫(yī)藥治療可有效改善前列腺癌患者的臨床癥狀，降低前列腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移概率，調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，取得延長存活期、控制癌瘤生長、提升患者生存質(zhì)量的效果。因此在明晰病程階段，辨別輕重主次的同時，堅守中醫(yī)藥辨證論治原則，如排尿困難伴形寒肢冷者，加制附片、干姜；伴腰腹下墜、神疲勞倦者，加升麻、人參；伴排尿灼痛者，加茵陳、車前子；陰虛火旺者加黃柏、麥冬；乳房女性化者加昆布、郁金等；血尿血精者加白茅根、茜草；熱毒入營血者多合犀角地黃湯加減，隨證治之，應(yīng)證而變，使前列腺癌患者逐步轉(zhuǎn)化為調(diào)和的生理狀態(tài)。

3.2.3 高頻藥物集群通過“扶正祛邪”治療正虛邪盛前列腺癌 現(xiàn)階段諸多研究表明，免疫系統(tǒng)功能的正常表達是人體正氣充沛的重要因素[10]，邪氣為造成各項生理活動及臟腑功能失調(diào)、內(nèi)環(huán)境紊亂的主要因素[11]。正虛邪盛型前列腺癌是人體免疫系統(tǒng)功能失調(diào)的具體表現(xiàn)，陳其華所選用的高頻藥物對正虛邪盛前列腺癌免疫系統(tǒng)功能調(diào)控的目的是改善惡性腫瘤內(nèi)環(huán)境的自穩(wěn)調(diào)節(jié)機制，鼓舞機體正氣，抵御抗邪能力。宋清江等[18]研究表明，“扶正”是中醫(yī)藥增強機體免疫功能的體現(xiàn)，中醫(yī)藥能夠調(diào)控人體多個通路，加強神經(jīng)—內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)，同時能夠激活免疫因子、改善骨髓造血功能，增強機體免疫力，如黃芪、白術(shù)、人參合用能夠增強免疫細胞的免疫機能，加速干細胞增殖分化及干擾素產(chǎn)生[19]。而“祛邪”則多為藥物對免疫系統(tǒng)功能進行雙向調(diào)控作用，調(diào)整邪氣導(dǎo)致的免疫機能抑制或亢進狀態(tài)。研究表明，“祛邪”類藥物其祛邪機制有抑制肥大細胞脫顆粒及相關(guān)遞質(zhì)釋放[20]、加速中和抗體釋放[21]、改善微血管循環(huán)及增加其通透性、調(diào)控神經(jīng)—內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)[22]等。陳其華治療正虛邪盛前列腺癌患者與運用“扶正祛邪”的治則環(huán)環(huán)相扣，針對其具體病因病機，結(jié)合整體辨治，以平為期。

4 結(jié)語

惡性腫瘤是體現(xiàn)中醫(yī)藥治療優(yōu)勢的病種，正虛邪盛是惡性腫瘤多見又復(fù)雜的證型，邪正并存，攻補兩難，困擾歷代醫(yī)家。本研究對陳其華論治正虛邪盛型前列腺癌遣方用藥規(guī)律進行了初步的歸納總結(jié)，為其治療前列腺癌的臨床經(jīng)驗與傳承提供了參考及借鑒，同時初步分析了治療正虛邪盛前列腺癌的相關(guān)機制，為在“扶正祛邪”治療原則指導(dǎo)下的前列腺癌中醫(yī)治療提供了臨證依據(jù)。鑒于人群體質(zhì)、經(jīng)濟條件、社會環(huán)境的差異造成的病因病機不同，對陳其華治療前列腺癌其他證型的用藥規(guī)律仍需進一步挖掘。同時本研究樣本量的限制，及數(shù)據(jù)挖掘法的局限性，所挖掘出的新處方仍需進一步的評價分析。