血管加壓素與去甲腎上腺素治療感染性休克療效比較的Meta分析

莊燕，戴林峰，張海東，裴穎皓

感染性休克是指宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，多數(shù)患者經(jīng)充分容量復(fù)蘇后仍存在持續(xù)性低血壓，需應(yīng)用血管活性藥物以維持平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）≥65 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）、血乳酸水平＞2 mmol/L［1］。感染性休克是重癥患者死亡的首要原因，住院病死率高達(dá)30%～50%［2］。目前，感染性休克的集束化治療方案包括早期液體復(fù)蘇、抗生素使用、器官功能支持及對(duì)癥治療，其中早期液體復(fù)蘇及器官功能支持對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要作用［3］。

初始液體復(fù)蘇后及時(shí)采用血管活性藥物治療感染性休克，可穩(wěn)定其血流動(dòng)力學(xué)、改善重要器官血供［3］。去甲腎上腺素是臨床治療感染性休克的一線(xiàn)藥物，主要作用于外周血管α受體，從而起到收縮血管、升高血壓的作用；此外，去甲腎上腺素還可激動(dòng)心臟β1受體，加強(qiáng)心肌收縮，增高心率。與其他腎上腺素能藥物相似，去甲腎上腺素同樣具有促心律失常作用，尤其是大劑量使用［4］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血管加壓素可直接作用于平滑肌V1受體，通過(guò)收縮周?chē)芏鸬缴龎旱淖饔茫士捎糜诟腥拘孕菘说闹委煟?］。因此，推測(cè)對(duì)于合并器官功能障礙或?qū)θゼ啄I上腺素不敏感的感染性休克患者，血管加壓素或可作為去甲腎上腺素的替代或補(bǔ)充藥物。近年比較血管加壓素與去甲腎上腺素治療感染性休克臨床療效的研究較多，但研究結(jié)果并不一致［6-7］?；诖?，本研究采用Meta分析法，旨在比較血管加壓素與去甲腎上腺素治療感染性休克的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照研究，且為公開(kāi)發(fā)表的一次性文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象：需應(yīng)用血管活性藥物維持血壓的感染性休克患者（年齡＞16歲）；（3）干預(yù)措施：患者均給予抗感染、多器官功能支持等對(duì)癥治療，干預(yù)組患者采用血管加壓素（包括特利加壓素、精氨酸加壓素等）治療，對(duì)照組患者采用去甲腎上腺素治療，均以血壓達(dá)標(biāo)（MAP≥65 mm Hg）為準(zhǔn)；（4）結(jié)局指標(biāo)：28 d死亡率、ICU住院天數(shù)、嚴(yán)重心律失常發(fā)生率、急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例報(bào)道、會(huì)議摘要；（2）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；（3）效應(yīng)指標(biāo)不全、文獻(xiàn)資料不全或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、ScienceDirect、HighWire、Cochrane Library及萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)，由于評(píng)價(jià)血管加壓素治療感染性休克的隨機(jī)對(duì)照研究最早始于2001年，故設(shè)定檢索時(shí)間為2000年1月至2020年10月。英文檢索詞包括vasopressin、terlipressin、norepinephrine、septic shock、clinical trial； 中 文檢索詞包括血管加壓素、特利加壓素、精氨酸加壓素、去甲腎上腺素、感染性休克、臨床研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩位研究員嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如產(chǎn)生歧義則與第3位研究員商討決定。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括以下6個(gè)條目：（1）隨機(jī)分配方法是否正確；（2）是否采用盲法；（3）是否分配隱藏；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）有無(wú)其他偏倚來(lái)源。每個(gè)條目根據(jù)文獻(xiàn)判斷為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)聯(lián)合I2檢驗(yàn)，若P＜0.10且I2＞50%表示各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用敏感性分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≥0.10或I2＜50%表示各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分類(lèi)變量以風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%CI表示，連續(xù)變量以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制漏斗圖以分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，若漏斗圖不完整或不對(duì)稱(chēng)則提示可能存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)302篇，按照文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除部分文獻(xiàn)后，最終共納入10篇［8-17］文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)9篇［8-13，15-17］、中文文獻(xiàn)1篇［14］，共包含2 041例患者，其中干預(yù)組1 032例、對(duì)照組1 009例，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literatures

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 10篇研究［8-17］均采用隨機(jī)數(shù)字表法，且均進(jìn)行了分配隱藏，結(jié)果數(shù)據(jù)完整，無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；6 篇研究［10，12-14，16-17］采用了盲法；9 篇研究［8-13，15-17］報(bào)道無(wú)其他偏倚來(lái)源，1篇研究［14］未描述其他偏倚來(lái)源，見(jiàn)表2、圖2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Quality evaluation results of the included literatures

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Figure 2 Bar graph of bias risk for the included literatures

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 28 d死亡率 10篇研究［8-17］比較了血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.80），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.02，95%CI（0.93，1.13），P=0.63〕，見(jiàn)圖3。分別對(duì)特利加壓素及其他血管加壓素進(jìn)行亞組分析，其中6篇研究［8，11-12，14-16］比較了特利加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.59），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，特利加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.02，95%CI（0.88，1.19），P=0.78〕，見(jiàn)圖 4。5篇研究［9-11，13，17］比較了其他血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.73），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，其他血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.03，95%CI（0.91，1.18），P=0.63〕，見(jiàn)圖5。

圖3 血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of 28 d mortality rate between the patients with septic shock treated by vasopressin and norepinephrine

圖4 特利加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of 28 d mortality rate between the patients with septic shock treated by terlipressin and norepinephrine

圖5 其他血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of 28 d mortality rate between the patients with septic shock treated by the other kinds of vasopressin and norepinephrine

2.3.2 ICU 住院天數(shù) 6篇研究［10-11，13-15，17］比較了血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者ICU住院天數(shù)，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=21%，P=0.28），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者ICU住院天數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=0.05，95%CI（-0.06，0.15），P=0.37〕，因納入文獻(xiàn)較少，故未進(jìn)行亞組分析，見(jiàn)圖6。

圖6 血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者ICU住院天數(shù)比較的森林圖Fugure 6 Forest plot for comparison of length of ICU stay between the patients with septic shock treated by vasopressin and norepinephrine

2.3.3 嚴(yán)重心律失常發(fā)生率 5篇研究［12-13，15-17］比較了血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者嚴(yán)重心律失常發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.61），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者嚴(yán)重心律失常發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.19，95%CI（0.85，1.67），P=0.31〕。因納入文獻(xiàn)較少，故未進(jìn)行亞組分析，見(jiàn)圖7。

圖7 血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者嚴(yán)重心律失常發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of incidence of severe arrhythmia between the patients with septic shock treated by vasopressin amd norepinephrine

2.3.4 ACS 發(fā)生率 5 篇研究［9-10，13，16-17］比較了血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者ACS發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.46），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者ACS發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.14，95%CI（0.60，2.15），P=0.69〕。因納入文獻(xiàn)較少，故未進(jìn)行亞組分析，見(jiàn)圖8。

圖8 血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者ACS發(fā)生率比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of incidence of ACS between the patients with septic shock treated by norepinephrine and vasopressin

2.4 敏感性分析 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，去甲腎上腺素與血管加壓素治療的感染性休克患者28 d死亡率〔RR=1.05，95%CI（0.96，1.15）〕、ICU住院天數(shù)〔SMD=0.04，95%CI（-0.10，0.17）〕、嚴(yán)重心律失常發(fā)生率〔RR=1.15，95%CI（0.82，1.61）〕及ACS發(fā)生率〔RR=1.21，95%CI（0.62，2.40）〕比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。排除樣本量＜30的文獻(xiàn)［8-9］后再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率〔RR=1.03，95%CI（0.93，1.13），P=0.62〕及 ACS發(fā)生率〔RR=1.13，95%CI（0.58，2.18），P=0.72〕比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 針對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為28 d死亡率的文獻(xiàn)繪制漏斗圖，顯示數(shù)據(jù)點(diǎn)大體對(duì)稱(chēng)分布，且所有數(shù)據(jù)點(diǎn)分布于漏斗圖內(nèi)部，見(jiàn)圖9，但考慮本Meta分析納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，故不能完全排除發(fā)表偏倚。

圖9 報(bào)道血管加壓素與去甲腎上腺素治療感染性休克患者28 d死亡率文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 9 Funnel plot of literatures reported 28 d mortality rate of patients with septic shock treated by vasopressin and norepinephrine

3 討論

感染性休克是重癥患者常見(jiàn)的休克類(lèi)型，其中合并器官功能障礙的患者死亡率明顯增高［2］。隨著臨床對(duì)感染性休克病理生理的深入研究及治療策略的進(jìn)展，多在治療原發(fā)病的同時(shí)給予液體復(fù)蘇，并結(jié)合血管活性藥物以保障患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。多巴胺及去甲腎上腺素是臨床最常用的血管活性藥物，其主要通過(guò)作用于相應(yīng)的受體而發(fā)揮升血壓的作用。近年有多項(xiàng)研究比較了多巴胺與去甲腎上腺素治療感染性休克的效果，結(jié)果顯示，去甲腎上腺素治療感染性休克的效果及安全性均優(yōu)于多巴胺［18-19］。因此，《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：國(guó)際膿毒癥和感染性休克管理指南（2016）》將去甲腎上腺素作為臨床治療感染性休克的一線(xiàn)升壓藥物［3］。但部分感染性休克患者存在兒茶酚胺類(lèi)血管活性藥物抵抗［20］，其可能需要更大劑量的去甲腎上腺素進(jìn)行升壓治療，這在一定程度上增加了該類(lèi)患者心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［21］。因此，探尋可替代去甲腎上腺素的血管活性藥物成為近年臨床研究的熱點(diǎn)。

血管加壓素是由下丘腦的視上核及室旁核的神經(jīng)元分泌的肽類(lèi)激素，經(jīng)下丘腦-垂體束到達(dá)神經(jīng)垂體后葉后釋放出來(lái)，因此其具有抗利尿、升血壓的作用。機(jī)體在休克狀態(tài)時(shí)，血管加壓素可通過(guò)抗利尿及縮血管效應(yīng)而升高血壓，因此，《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)：國(guó)際膿毒癥和感染性休克管理指南（2016）》將血管加壓素作為去甲腎上腺素的輔助藥物，可用于部分對(duì)兒茶酚胺類(lèi)血管活性藥物不敏感的感染性休克患者的治療［3］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，去甲腎上腺素聯(lián)合血管加壓素可降低感染性休克患者28 d死亡率，縮短機(jī)械通氣時(shí)間并改善腎功能［22］。那么，能否單用血管加壓素治療感染性休克？近年有較多研究比較了血管加壓素與去甲腎上腺素治療感染性休克的效果［15-17］，但結(jié)論并不一致，可能與各個(gè)研究的樣本量、疾病嚴(yán)重程度、患者基礎(chǔ)疾病、治療措施等不同有關(guān)。

本研究主要評(píng)價(jià)了血管加壓素與去甲腎上腺素治療感染性休克的臨床效果，對(duì)入選的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，血管加壓素與去甲腎上腺素治療的感染性休克患者28 d死亡率、ICU住院天數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明血管加壓素并不會(huì)增加感染性休克患者28 d死亡率，延長(zhǎng)ICU住院天數(shù)，分析原因可能為感染性休克的病理生理機(jī)制及臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，單一藥物治療（血管活性藥物）并不會(huì)對(duì)感染性休克患者的預(yù)后產(chǎn)生直接影響，若感染性休克患者在綜合治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合不同作用機(jī)制的血管活性藥物（如去甲腎上腺素、血管加壓素、血管緊張素）及其他藥物（皮質(zhì)激素、維生素等）［23-25］，可能會(huì)發(fā)揮協(xié)同作用，可通過(guò)減少單一藥物用量而降低不良反應(yīng)發(fā)生率，從而達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。兒茶酚胺類(lèi)血管活性藥物主要通過(guò)收縮血管、增加心排血量來(lái)達(dá)到升高血壓的目的，但會(huì)增加心肌耗氧量，易引發(fā)心律失常等不良反應(yīng)，在大劑量用藥時(shí)尤其明顯。而血管加壓素僅通過(guò)直接收縮血管而發(fā)揮升壓的作用，并不會(huì)增加心率及心肌耗氧量，尤其對(duì)合并心律失常、心功能不全的患者治療具有較多優(yōu)勢(shì)。特利加壓素是人工合成的一種長(zhǎng)效血管加壓素，相較于其他血管加壓素，其可選擇性激活血管平滑肌V1受體，減少不良反應(yīng)［26］。本研究結(jié)果顯示，去甲腎上腺素與血管加壓素治療的感染性休克患者嚴(yán)重心律失常發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明血管加壓素并不會(huì)增加感染性休克患者的嚴(yán)重心律失常發(fā)生率，分析原因可能為：血管加壓素除可收縮周?chē)芡猓€可收縮冠狀動(dòng)脈，易誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣，從而導(dǎo)致急性心肌缺血甚至心肌梗死。本研究結(jié)果還顯示，去甲腎上腺素與血管加壓素治療的感染性休克患者ACS發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對(duì)于兒茶酚胺類(lèi)血管活性藥物不敏感的感染性休克患者，應(yīng)用血管加壓素治療并不會(huì)增加其ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，血管加壓素與去甲腎上腺素治療感染性休克患者的臨床效果及安全性相當(dāng)，因此對(duì)于兒茶酚胺類(lèi)血管活性藥物不敏感的患者，可酌情采用血管加壓素治療。本研究仍存在一定局限性：（1）納入的研究數(shù)量偏少，總樣本量不足，未能完整分析其他血管加壓素與特利加壓素的效應(yīng)量；（2）因不同研究中ICU住院時(shí)間存在差異，合并分析時(shí)對(duì)部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行了轉(zhuǎn)換［27］，可能影響Meta分析結(jié)果。（3）本Meta分析納入的感染性休克患者存在個(gè)體差異，未能針對(duì)不同病因進(jìn)行亞組分析；（4）不同研究采用的藥物及劑量存在差異。因此，仍需更多的臨床研究來(lái)確定血管加壓素的可能獲益，以期實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的藥物選擇。

作者貢獻(xiàn)：莊燕、戴林峰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果分析與解釋?zhuān)磺f燕、裴穎皓進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；莊燕、戴林峰、張海東進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；莊燕撰寫(xiě)、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。