恢復(fù)期血漿治療新型冠狀病毒肺炎療效及安全性的Meta分析

冷同愛，禚度君，王利，張瑞，李春峰，陳吉剛，楊琛

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）目前已對全球公共衛(wèi)生造成了嚴峻挑戰(zhàn)［1］。截至2021年4月，全球累計確診COVID-19患者1.4億余例，累計死亡300余萬例［2］。COVID-19目前仍無特效治療手段，臨床治療以抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、對癥支持處理為主［3-4］。高齡及有心腦血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者一旦感染SARSCoV-2，病情往往較重，且危重癥患者死亡率較高［5］。

恢復(fù)期血漿（convalescent plasma，CP）作為一種被動免疫治療策略，是向患者體內(nèi)補充針對特定病原體的抗體，有研究顯示，COVID-19患者接受康復(fù)者CP治療后臨床癥狀有所改善，病毒載量降低，病情惡化及死亡風(fēng)險降低［6-8］。但也有研究顯示，CP治療并未使COVID-19患者明顯獲益［9-11］。鑒于此，本文對國內(nèi)外CP治療COVID-19的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）進行Meta分析，以期為臨床使用CP治療COVID-19提供高質(zhì)量的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻納入標準 （1）國內(nèi)外RCT；（2）治療對象為反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）檢測SARS-CoV-2陽性的COVID-19確診患者；（3）對照組患者接受對癥支持處理，包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)藥物、吸氧等治療，CP治療組在對照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合CP治療；（4）觀察指標至少包含以下1項指標：死亡率、SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善情況、病情進展情況、通氣治療率、不良事件發(fā)生率。

1.1.2 文獻排除標準 （1）病例報告及綜述類文獻；（2）結(jié)果數(shù)據(jù)報道不完整，與原文作者聯(lián)系未能獲取有效數(shù)據(jù)的研究；（3）基礎(chǔ)類及動物實驗等非臨床研究。

1.2 文獻檢索策略 以“coronavirus disease 2019”“COVID-19”“novel coronavirus pneumonia”“convalescent plasma”為英文檢索詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane Library以及medRxiv預(yù)印本平臺。以“新型冠狀病毒肺炎”“新冠肺炎”“COVID-19”“恢復(fù)期血漿”“康復(fù)者血漿”為中文檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。語種限定為中、英文，檢索時間為2019年12月至2021年2月。由2名研究者嚴格按照文獻納入與排除標準獨立篩選文獻，先通過閱讀文題及摘要進行初篩，對可能符合的文獻通過閱讀全文進行復(fù)篩，進一步檢索納入文獻的參考文獻，搜尋符合條件的文獻。

1.3 資料提取 由2名研究者獨立提取納入文獻的以下信息：第一作者、發(fā)表年份、國家、樣本量、性別、年齡、患者病情嚴重程度、對照組處理措施、CP治療組治療方案、CP抗體滴度、癥狀出現(xiàn)至治療時間、結(jié)局指標（死亡率、SARSCoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善率、病情進展率、通氣治療率、不良事件發(fā)生率）。2名研究者提取信息不一致時，先自行討論，然后請求專家評判。

1.4 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價 由2名研究者參照Cochrane風(fēng)險偏倚評價工具［12］，從隨機分組、分配隱藏、盲法實施（包含受試者盲法、評價者盲法）、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚6個方面對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。方法學(xué)質(zhì)量分低、中、高風(fēng)險偏倚，其中，低風(fēng)險偏倚為偏倚不太可能嚴重影響結(jié)論，中風(fēng)險偏倚為偏倚可能影響結(jié)論，高風(fēng)險偏倚為偏倚嚴重影響結(jié)論的可信度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Stata 12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用RR、HR及其95%CI表示?；颊卟∏閲乐爻潭瓤赡苡绊慍P治療效果，如數(shù)據(jù)充足，進行亞組分析。采用Q檢驗評估納入文獻間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性大小，P＜0.1提示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，I2＜25%提示異質(zhì)性低，25%～＜50%提示異質(zhì)性中等，≥50%提示異質(zhì)性明顯，無論各研究間是否存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，均采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，共檢索到文獻885篇，通過閱讀文獻摘要及全文，排除不符合納入標準的文獻，最終納入9篇RCT［9-11，13-18］。共包含1 396例COVID-19患者，其中CP治療組757例，對照組639例。樣本量最小的文獻［13］包含40例患者，樣本量最大的文獻［9］包含464例患者。納入患者均為成年人。6篇文獻［9，11，13-14，16-17］的研究對象為重型COVID-19患者，1篇文獻［10］的研究對象為重型及危重型COVID-19患者（該文獻分別報道了重型及危重型患者數(shù)據(jù)，因此Meta分析時分別統(tǒng)計入重型、危重型患者組），1篇文獻［18］的研究對象為輕型COVID-19患者，1篇文獻［15］的研究對象為住院COVID-19患者（患者病情嚴重程度采用世界衛(wèi)生組織COVID-19嚴重程度評分標準，75.6%患者使用面罩吸氧或無創(chuàng)通氣，15.1%患者使用機械通氣或合并其他器官支持治療，因未單獨報告數(shù)據(jù)，Meta分析時將此篇文獻納入重型患者組）。8篇文獻［9-11，13-16，18］為多中心研究，1篇文獻［17］為單中心研究。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價 9篇RCT［9-11，13-18］全部提及隨機分組，其中8篇文獻［9-11，13-15，17-18］報告了具體隨機方法。4 篇文獻［9，11，14，18］報告了分配隱藏，5 篇文獻［10，13，15-17］未描述分配隱藏方法。2篇文獻［11，18］為雙盲研究，6篇文獻［9-10，13-15，17］為開放標簽研究，1篇文獻［16］未提及是否采用盲法。所有文獻在結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源方面均為低風(fēng)險偏倚。

2.3 CP治療COVID-19患者的療效

2.3.1 CP對COVID-19患者死亡率的影響 9篇文獻［9-11，13-18］報道了CP對COVID-19患者死亡率的影響，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=12.8%，P=0.325）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對照組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.92，95%CI（0.71，1.19），P=0.528〕。根據(jù)患者病情嚴重程度進行亞組分析，結(jié)果顯示，CP治療組輕型、重型、危重型COVID-19患者分別與對照組輕型、重型、危重型COVID-19患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.50，95%CI（0.09，2.65），P=0.416；RR=0.91，95%CI（0.66，1.25），P=0.549；RR=0.80，95%CI（0.37，1.72），P=0.569〕，見圖2。

圖2 CP治療組與對照組死亡率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of mortality rate between CP treatment group and control group

2.3.2 CP對COVID-19患者SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善率的影響 2篇文獻［9-10］報道了CP對COVID-19患者SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率的影響，文獻間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性顯著（I2=93.9%，P＜0.001）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.33，95%CI（1.04，1.70），P=0.023〕。

3篇文獻［10-11，15］報道了 CP 對 COVID-19患者臨床癥狀改善率的影響，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=4.7%，P=0.350）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對照組臨床癥狀改善率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔HR=1.06，95%CI（0.75，1.49），P=0.734〕。

2.3.3 CP對COVID-19患者病情進展率、通氣治療率的影響3篇文獻［9，14，18］報道了CP 對 COVID-19患者病情進展率的影響，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=53.2%，P=0.118）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對照組病情進展率比較，差 異 無 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義〔RR=0.61，95%CI（0.29，1.30），P=0.200〕。亞組分析結(jié)果顯示，CP治療組輕型COVID-19患者病情進展率低于對照組輕型COVID-19患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.52，95%CI（0.29，0.94），P=0.031〕；CP治療組重型COVID-19患者與對照組重型COVID-19患者病情進展率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.40，95%CI（0.04，4.36），P=0.451〕。

5 篇文獻［9，11，13-14，16］報道了 CP 對 COVID-19 患者通氣治療率的影響，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=27.0%，P=0.242）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對照組通氣治療率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.12，95%CI（0.82，1.55），P=0.476〕，見圖3。

圖3 CP治療組與對照組通氣治療率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of ventilation treatment rate between CP treatment group and control group

2.4 CP 治療 COVID-19 患者的安全性 7篇文獻［9-11，13-14，16，18］報道了CP治療COVID-19患者的安全性。其中6篇文獻［9-11，13，16，18］報 道 了 CP 治 療 COVID-19 患 者 的 總體不良事件發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=31.4%，P=0.200）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對照組總體不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=2.00，95%CI（0.70，5.71），P=0.198〕。2篇文獻［11，14］報道了 CP治療COVID-19患者的嚴重不良事件發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.595）。Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對照組嚴重不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.24，95%CI（0.81，1.90），P=0.321〕，見圖 4。

圖4 CP治療組與對照組不良事件發(fā)生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of adverse events between CP treatment group and control group

3 討論

CP治療COVID-19的具體療效目前尚存爭議［9-11，18-19］。筆者對目前已完成的9項RCT［9-11，13-18］進行Meta分析，觀察CP對COVID-19患者死亡率、SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善率、病情進展率、通氣治療率的影響以及CP治療COVID-19的安全性，以期為臨床使用CP治療COVID-19患者提供循證依據(jù)。

COVID-19康復(fù)者血漿包含SARS-CoV-2中和抗體［20-22］，輸注后24 h就能明顯提升患者體內(nèi)抗體水平［11，18］。本Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率高于對照組，分析原因可能與抗體通過抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用、補體激活、吞噬作用等方式促進SARS-CoV-2清除有關(guān)［23］。本Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組輕型COVID-19患者病情進展率低于對照組輕型COVID-19患者，CP治療組重型COVID-19患者與對照組重型COVID-19患者死亡率、病情進展率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，分析原因可能與CP使用時機、CP中抗體水平、患者病情等因素有關(guān)。

CP治療作為一種被動免疫治療策略，在機體充分建立針對病毒的特異性免疫應(yīng)答前，盡早使用該治療策略的療效較好。LIBSTER等［18］研究顯示，老年COVID-19患者出現(xiàn)輕微癥狀3 d內(nèi)使用CP治療，患者病情進展至重型的風(fēng)險明顯降低，病情進展時間明顯推遲，無創(chuàng)或機械通氣治療率、ICU治療率、進展至危重型及死亡的風(fēng)險均有所下降。另一項納入35 322例患者的研究顯示，確診COVID-19患者早期（≤3 d）使用CP治療，其第7天及第30天死亡率明顯降低，并且療效優(yōu)于延后（≥4 d）使用CP［19］。本Meta分析納入的文獻中，僅1篇文獻［18］的患者在癥狀出現(xiàn)3 d內(nèi)使用CP，其余文獻［9-11，13-17］的患者使用CP的時間為癥狀出現(xiàn)的第8～32天，此時患者體內(nèi)已產(chǎn)生一定水平的抗體［9，11，14-15］，CP治療效果會受到影響。

CP中抗體水平影響其治療效果，高水平抗體CP的療效明顯優(yōu)于低水平抗體CP［16，18-19］。一項包含3 082例患者的分析顯示，與低水平抗體CP相比，高水平抗體CP治療可明顯降低COVID-19患者第7、30天死亡率［19］。本Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對照組死亡率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與納入的部分文獻中CP抗體水平較低有關(guān)，如AGARWAL等［9］研究中36.4%的CP供者抗體水平在檢測閾值以下。CP抗體水平與供者性別、年齡、疾病嚴重程度等有關(guān)，一般情況下，男性、年長、病情重的康復(fù)者血漿中抗體水平較高［17，21，24-25］。因此，篩選抗體水平高及抗病毒活性強的CP用于臨床，對于提高療效至關(guān)重要。

患者病情嚴重程度、支持治療方案等因素也影響CP療效。一項包含4 330例患者的研究顯示，高水平抗體CP組與低水平抗體CP組患者7 d死亡率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但在未插管機械通氣的COVID-19患者中，高水平抗體組患者7 d死亡率低于低水平抗體組患者［6］。輕型COVID-19患者CP治療后病情惡化風(fēng)險明顯降低［18］，重型COVID-19患者的CP治療效果優(yōu)于危重型COVID-19患者［10］，提示患者病情較輕時使用CP的效果較好，如患者病情已較重，再使用CP已不能逆轉(zhuǎn)一些嚴重的組織器官損傷。本Meta分析納入的文獻中大多數(shù)患者為重型COVID-19患者，CP并未降低患者死亡率可能與此有關(guān)。此外，患者在CP治療的同時也使用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等治療，這些治療在一定程度上可能也影響CP的治療效果。

有研究顯示，COVID-19患者CP治療后血栓栓塞及心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險增加［26-27］。至于CP治療COVID-19的安全性，本Meta分析結(jié)果顯示，CP治療組與對照組總體、嚴重不良事件發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。另一項納入20 000例患者的多中心研究也顯示，COVID-19患者接受CP治療后嚴重不良事件發(fā)生率很低（＜1%）［6］。提示CP治療COVID-19是安全的。

綜上所述，CP可提高COVID-19患者SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率，降低輕型COVID-19患者病情進展率，但并未降低患者死亡率、臨床癥狀改善率、通氣治療率，且安全可靠。CP未降低患者死亡率、臨床癥狀改善率、通氣治療率可能與多數(shù)患者使用CP時機較晚、CP中抗體水平較低、使用CP時患者病情已較重等因素有關(guān)。為提供高質(zhì)量循證證據(jù)，本Meta分析僅納入了RCT，納入文獻樣本量多數(shù)偏小，且納入輕型、危重型COVID-19患者的文獻均僅1篇，樣本量也較小，且報道患者SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰率、臨床癥狀改善率的文獻較少，統(tǒng)計學(xué)效能受到一定影響，因此，在解讀相關(guān)數(shù)據(jù)時需謹慎，CP對COVID-19患者的具體療效仍有待大樣本量的RCT進一步驗證。由于數(shù)據(jù)有限，本Meta分析未能研究CP使用時機、CP抗體水平等因素對其療效的具體影響。但據(jù)目前研究結(jié)果來看，根據(jù)患者臨床特征制定針對性的CP治療策略，如高齡及伴有心腦血管疾病、慢性肺部疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的COVID-19高危人群，在疾病早期干預(yù)性使用高水平抗體CP，可降低患者病情惡化風(fēng)險、醫(yī)療資源需求及患者死亡率，更符合目前循證證據(jù)。

作者貢獻：冷同愛、禚度君、王利、楊琛進行文章的構(gòu)思、設(shè)計及可行性分析；冷同愛、禚度君、王利、張瑞、李春峰、陳吉剛進行文獻/資料收集、整理；冷同愛撰寫、修訂論文；楊琛負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。