呼吸機輔助通氣早產(chǎn)兒發(fā)生腦室周-腦室內(nèi)出血的影響因素分析*

雷光霞， 廖春雁， 王鑒

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 超聲中心， 貴州 貴陽 550004； 3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 新生兒科， 貴州 貴陽 550004)

早產(chǎn)兒由于腦室周圍特殊的解剖生理特點，易發(fā)生腦室周圍-腦室內(nèi)出血(periventricular-intraventricular hemorrhage,PIVH)。PIVH根據(jù)頭顱超聲表現(xiàn)由輕到重分為4度[1](Ⅰ～Ⅳ度)，PIVH可導(dǎo)致腦積水、腦癱及視聽障礙等嚴重后遺癥發(fā)生[2]，患兒因神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)及眼科等疾病患病率增加而導(dǎo)致12 歲以前住院時間延長[3]，因此PIVH對早產(chǎn)兒生活質(zhì)量及預(yù)后有深遠的影響。針對國內(nèi)25個新生兒重癥監(jiān)護室2015—2016年收治早產(chǎn)兒的調(diào)查研究顯示，PIVH仍是早產(chǎn)兒的主要并發(fā)癥之一[4]，一旦發(fā)生PIVH，尚無有效止血方法，因此預(yù)防顯得尤為重要。呼吸機輔助通氣的早產(chǎn)兒所處的環(huán)境極為復(fù)雜，故更需警惕PIVH發(fā)生。本研究通過對早產(chǎn)兒圍生期資料、生后呼吸機輔助通氣情況、血氣分析資料及實驗室檢查結(jié)果進行分析，探討影響呼吸機輔助通氣的早產(chǎn)兒PIVH發(fā)生的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年接受呼吸機輔助通氣并于生后1周內(nèi)行頭顱超聲檢查的早產(chǎn)兒145 例，研究獲醫(yī)院倫理委員會批準[2020倫審第(278-01)號]。納入標準：(1)本院分娩，新生兒出生后由產(chǎn)房直接轉(zhuǎn)入新生兒科；(2)胎齡<37周；(3)住院期間接受呼吸機輔助通氣(有創(chuàng)或無創(chuàng))；(4)生后1周內(nèi)進行頭顱超聲檢查。排除標準：(1)住院1周內(nèi)死亡或放棄治療；(2)嚴重畸形；(3)72 h內(nèi)未查血氣及血氣資料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1圍生期資料[5-6]包括胎齡、出生體質(zhì)量、性別、娠期高血壓、產(chǎn)前激素治療、宮內(nèi)窘迫以及新生兒窒息等情況。

1.2.2新生兒資料 (1)合并癥[5, 7-9]，宮內(nèi)感染(所有類型的宮內(nèi)感染)、貧血、凝血功能異常(APTT延長超過相應(yīng)胎齡參考值)、低血壓、新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)；(2)呼吸機通氣相關(guān)資料[10-11]，包括通氣開始時間(生后72 h內(nèi)或72 h后)、通氣時長、是否氣管插管、氣管插管次數(shù)；(3)血氣資料[12-13]，代謝性酸中毒[pH<7.2或堿剩余(base excess，BE) <-6 mmol/L]、生后72 h內(nèi)PaCO2最高值>60 mmHg或生后72 h內(nèi)PaCO2最低值<30 mmHg。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 早產(chǎn)兒胎齡、出生體質(zhì)量、有創(chuàng)通氣率和PIVH發(fā)生率

145例早產(chǎn)兒胎齡27+1～36+4周、平均(32.230±2.501)周，出生體質(zhì)量890～3 200 g、平均(1 740±441)g，有創(chuàng)通氣率37.9%(55/145)，PIVH發(fā)生率55.9%(81/145)。

2.2 無創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒資料分析

無創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒90 例，胎齡29～36+4周、平均(32.811±1.665)周，出生1 080～3 200 g、平均(1 841±408)g，均于生后72 h內(nèi)行無創(chuàng)通氣，其中PIVH組43例，非PIVH組47 例，PIVH發(fā)生率為47.8%(43/90)。

2.2.1無創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒資料單因素分析 PIVH組平均胎齡小于非PIVH組，通氣時長長于非PIVH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；PIVH組與非PIVH組新生兒出生體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；PIVH組代謝性酸中毒發(fā)生率高于非PIVH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；PIVH組與非PIVH組新生兒性別、產(chǎn)前激素足療程、娠期高血壓、宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、宮內(nèi)感染、貧血、凝血功能異常、低血壓、RDS、氣管插管、生后72 h內(nèi)PaCO2>60 mmHg及生后72 h內(nèi)PaCO2<30 mmHg比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1和表2。

表1 無創(chuàng)呼吸機輔助通氣早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的計量資料單因素分析Tab.1 Univariate analysis of factors of PIVH in preterm infants with noninvasive ventilation

表2 無創(chuàng)呼吸機輔助通氣早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的計數(shù)資料單因素分析Tab.2 Univariate analysis of enumeration data that may cause PIVH in preterm infants with noninvasive ventilation

2.2.2無創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒資料多因素分析 多因素分析結(jié)果顯示，代謝性酸中毒與無創(chuàng)呼吸機輔助通氣早產(chǎn)兒與發(fā)生PIVH呈正相關(guān)(OR=2.687，P<0.05)。見表3。

表3 無創(chuàng)呼吸機輔助通氣早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的多因素分析Tab.3 Multi-factor analysis of PIVH in preterm infants with non-invasive ventilation

2.3 有創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒資料分析

有創(chuàng)呼吸機通氣治療的早產(chǎn)兒55例，胎齡27+1～36+4周、平均(31.278±2.271)周，出生體質(zhì)量890～3 160 g，M(Q1,Q3)為1 450(1 250,1 810)g。根據(jù)頭顱超聲分為，PIVH組38 例，非PIVH組17 例，PIVH發(fā)生率為69.1%(38/55)。

2.3.1有創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒資料單因素分析 PIVH組通氣時長長于非PIVH組，氣管插管次數(shù)多于非PIVH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；PIVH組與非PIVH組胎齡及體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.05)；PIVH組生后72 h內(nèi)有創(chuàng)通氣率高于非PIVH組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；PIVH組與非PIVH組性別、產(chǎn)前激素足療程、妊娠期高血壓、宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、宮內(nèi)感染、貧血、凝血功能異常、低血壓、RDS、代謝性酸中毒、生后72 h內(nèi)PaCO2>60 mmHg以及生后72 h內(nèi)PaCO2最低值<30 mmHg比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4和表5。

表4 有創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的計量資料單因素分析Tab.4 Univariate analysis of measurement data of PIVH in preterm infants with invasive ventilation

表5 有創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的計數(shù)資料的單因素分析Tab.5 Univariate analysis of enumeration data of PIVH in preterm infants with invasive ventilation

2.3.2有創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒多因素分析 多因素分析結(jié)果顯示，生后72 h內(nèi)有創(chuàng)呼吸機通氣、有創(chuàng)通氣時長與有創(chuàng)呼吸機輔助通氣早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH呈正相關(guān)(OR=5.990,P<0.05)。見表6。

表6 有創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒PIVH的多因素分析Tab.6 Multivariate analysis of PIVH in preterm infants with invasive ventilation

3 討論

早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的解剖基礎(chǔ)是腦室周圍生發(fā)基質(zhì)的殘留。生發(fā)基質(zhì)是腦神經(jīng)母細胞及膠質(zhì)細胞的發(fā)源地，該組織毛細血管豐富，且多由一層內(nèi)皮細胞構(gòu)成，基底膜不連續(xù)且纖維連接蛋白含量少，血管外周覆蓋細胞少，因此血管通透性強；血管外結(jié)締組織少，缺乏支撐；動脈源自大腦中動脈，血供豐富，靜脈則以U型匯聚于Ganlen靜脈，走行迂曲；血管內(nèi)皮線粒體含量豐富，氧耗大，易受缺氧影響。因生發(fā)基質(zhì)上述特征，任何可造成腦血流及顱內(nèi)壓變化、導(dǎo)致缺氧的因素都可促進早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH[14]。

有呼吸機治療需求的早產(chǎn)兒，多有缺氧、內(nèi)環(huán)境紊亂，故更易發(fā)生PIVH。且呼吸機輔助通氣通氣過程中，常需氣管插管、氣管內(nèi)灌洗、吸引等侵入性操作，此類操作可導(dǎo)致心率、氧飽和度及血流動力學(xué)等一系列變化從而促進PIVH的發(fā)生。但呼吸機輔助通氣是危重早產(chǎn)兒不可避免的治療手段，因此在治療的過程中，需警惕PIVH的誘發(fā)因素，并加以預(yù)防[15]。

代謝性酸中毒在既往的研究中被認為是早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的重要危險因素之一，原因首先是因為代謝性酸中毒和缺氧及高碳酸血癥一樣，可導(dǎo)致腦血管自主調(diào)節(jié)功能受損，使腦血流呈被動擴張狀態(tài)，在體循環(huán)發(fā)生波動時不能有效的調(diào)節(jié)腦灌注量，很大程度的促進了PIVH的發(fā)生[16]。其次，嚴重的代謝性酸中毒可損傷血管內(nèi)皮，增加生發(fā)基質(zhì)血管通透性而增加其出血的風險。此外，也有研究認為嚴重代謝酸中毒可阻礙血小板聚集而影響止血過程[17]。本組數(shù)據(jù)顯示，在多因素分析中調(diào)整了胎齡等因素的影響后顯示，代謝酸中毒(pH<7.2，BE<-7.0 mmol/L)是無創(chuàng)呼吸機輔助通氣早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的主要危險因素，這一結(jié)論與既往研究結(jié)果相符。Lee等[13]的研究發(fā)現(xiàn)代謝酸中毒與早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH相關(guān)(OR=6.94，95%CI為1.12～43.23)。近期對3 401例早產(chǎn)兒的研究顯示，pH、BE都可預(yù)測PIVH的發(fā)生，pH<7.1或BE<-12 mEq/L均與嚴重PIVH發(fā)生相關(guān)，且相較于pH，BE對于嚴重PIVH預(yù)測作用更強[17]。也有研究認為，NaHCO3糾酸治療可能與PIVH發(fā)生相關(guān)，而這種相關(guān)性可能是因為糾酸治療導(dǎo)致循環(huán)血量迅速增加而間接引起腦血流動力學(xué)的改變所致[18]。因此在臨床工作中，特別對于呼吸機治療的早產(chǎn)兒，應(yīng)合理監(jiān)測血氣、避免嚴重酸堿平衡紊亂的發(fā)生，減少對快速糾酸治療的需求。

值得注意的是，在既往的研究中顯示，氣管插管、特別是在生后早期未經(jīng)鎮(zhèn)靜的情況下進行氣管插，可導(dǎo)致缺氧、心率變化等一系列改變，認為是促進早產(chǎn)兒PIVH發(fā)生的重要因素[11]。在本組數(shù)據(jù)無創(chuàng)通氣的90 例早產(chǎn)兒中，13 例早產(chǎn)兒在生后3 d內(nèi)進行了1～3 次氣管插管，目的是補充肺表面活性物質(zhì)，而本組數(shù)據(jù)并未顯示氣管插管和無創(chuàng)呼吸機治療的早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH存在相關(guān)性，這可能與早期補充PS可改善患兒肺部通氣及換氣功能，減少缺氧、酸中毒等可促進PIVH發(fā)生的因素相關(guān)。盡管如此，對于RDS的治療，有更好的選擇，目前較提倡低侵入性肺表面活性物質(zhì)治療技術(shù)(less invasive surfactant administration,LISA)聯(lián)合持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)，所謂LISA即通過細小導(dǎo)管給予肺表面活性物質(zhì)治療，從而既能減少氣管插管所導(dǎo)致的呼吸、心率及顱內(nèi)壓等的改變，又能補充肺表面活性物質(zhì)、增加CPAP輔助通氣的成功率、減少對有創(chuàng)機械通氣的需求，因此能有效減少早產(chǎn)兒PIVH及支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)等并發(fā)癥的風險[19];在王波等[20]研究中，通過對28～32 周患RDS的早產(chǎn)兒使用LISA技術(shù)后，PIVH發(fā)生率顯著降低(26.1%～10.9%，P<0.05)。除了早期氣管插管的影響，還因為氣管導(dǎo)管的存在，阻礙氣道排出分泌物，因此常需要氣管內(nèi)吸引及灌洗，而吸引和灌洗的過程不僅可導(dǎo)缺氧，也可以導(dǎo)致心率及腦血流動力學(xué)變化而促進PIVH的發(fā)生。另外，有創(chuàng)機械通氣可導(dǎo)致胸內(nèi)壓增加而影響頭部靜脈回流也可能是促進PIVH發(fā)生的原因[10]。本組數(shù)據(jù)顯示，55 例在住院期間曾接受有創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療的早產(chǎn)兒中，單因素分析顯示PIVH組在生后72 h內(nèi)有創(chuàng)通氣率高于無PIVH組(P<0.05)，多因素Logistic逐步回歸分析顯示，生后72 h內(nèi)有創(chuàng)通氣治療是促進有創(chuàng)通氣早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的主要危險因素，且有創(chuàng)通氣時間與PIVH發(fā)生呈正相關(guān)(OR=1.127,P<0.05)，有創(chuàng)通氣延長1 d，PIVH的風險增加至1.127 倍。這一結(jié)論與Aly等[10]的結(jié)論相符，該研究通過對早產(chǎn)兒生后產(chǎn)房內(nèi)有創(chuàng)機械通氣及3 d內(nèi)有創(chuàng)機械通氣的情況進行分析，發(fā)現(xiàn)早期有創(chuàng)機械通氣與早產(chǎn)兒PIVH發(fā)生相關(guān)，且與生后3 d內(nèi)有創(chuàng)機械通氣的累計時間呈正相關(guān)。在近期的研究中，He等[21]對615 例極低出生體質(zhì)量兒進行研究，發(fā)現(xiàn)有創(chuàng)機械通氣與生后5 d內(nèi)發(fā)生嚴重的PIVH相關(guān) (OR= 4.65,95%CI為1.03～21.14)，2019年中國新生兒重癥監(jiān)護室協(xié)作性質(zhì)量改進研究協(xié)作組關(guān)于極低和超低出生體質(zhì)量兒PIVH的研究[22]認為，生后一周內(nèi)進行有創(chuàng)機械通氣，是導(dǎo)致嚴重PIVH發(fā)生的重要原因(OR=2.093,95%CI為1.724～2.541)，Helwich等[23]的研究則發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致RDS患者PIVH風險增加最主要的原因是有創(chuàng)機械通氣(OR=2.90,95%CI為2.07～4.07)。盧嘉儀等[24]則認為機械通氣超過7 d，是早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的獨立危險因素。之所以強調(diào)早期有創(chuàng)機械通氣的影響，是因為早產(chǎn)兒生后3 d、甚至1 周內(nèi)是影響神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的關(guān)鍵時期，因為90%的PIVH發(fā)生在生后3 d內(nèi)，20%～40%的PIVH患者在生后1 周腦室擴張、顱內(nèi)出血加重[18]。

因此，減少早產(chǎn)兒生后早期有創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療，縮短有創(chuàng)呼吸機輔助通氣的時間十分重要。RDS是早產(chǎn)兒呼吸機輔助通氣治療的常見病因，如前所述，對于生后患RDS的患兒，早期PS治療可增加CPAP治療成功率，降低早期有創(chuàng)呼吸機輔助通氣的需求。產(chǎn)前激素治療也可促進生發(fā)基質(zhì)毛細血管成熟，研究證明產(chǎn)前激素治療可以減少PIVH的發(fā)生[25]。本組數(shù)據(jù)未能顯示產(chǎn)前激素治療與PIVH發(fā)生的相關(guān)性，可能是因為在呼吸機輔助通氣的早產(chǎn)兒中，產(chǎn)前激素療程完成率較低導(dǎo)致。另外，本組數(shù)據(jù)并未顯示代謝性酸中毒和有創(chuàng)呼吸機輔助通氣早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH之間存在相關(guān)性，這可能與有創(chuàng)通氣的早產(chǎn)兒多有嚴重的缺氧及酸中毒，且本組數(shù)據(jù)有創(chuàng)通氣的早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)相對較少有關(guān)。

綜上所述，代謝性酸中是導(dǎo)致無創(chuàng)呼吸機輔助通氣早產(chǎn)兒發(fā)生顱內(nèi)出血的重要原因，因此應(yīng)注意監(jiān)測血氣，維持酸堿平衡，避免嚴重代謝性酸中毒的發(fā)生。生后72 h內(nèi)有創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療是促進有創(chuàng)呼吸機的早產(chǎn)兒發(fā)生PIVH的主要危險因素，且與治療時長呈正相關(guān)。因此，應(yīng)盡量避免早產(chǎn)兒早期有創(chuàng)通氣，對于早產(chǎn)不可避免的孕婦，在分娩前盡量完成激素治療，對于發(fā)生RDS者，盡早使用肺表面活性物質(zhì)以減少對有創(chuàng)呼吸機治療的需求；對于有創(chuàng)呼吸機治療的早產(chǎn)兒，應(yīng)實時評估、及早下機，避免不必要的有創(chuàng)通氣。