TACE聯(lián)合微波消融對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌組織微血管密度和血清bFGF、VEGF的影響*

謝青云， 雷澤華， 高峰畏， 劉宇， 龔杰

(樂山市人民醫(yī)院 肝膽外科， 四川 樂山 614000)

研究發(fā)現(xiàn)，微血管密度(micro-vascular density, MVD)是一種反映腫瘤良惡性的重要指標(biāo)，與灌注參數(shù)有明顯的相關(guān)性。堿性成纖維細(xì)胞(basic fibroblast growth factor,bFGF)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種機(jī)體特異性較強(qiáng)的血管形成因子，可為癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[1]。肝癌是一種發(fā)病率及病死率較高的惡性腫瘤，目前治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的首要手段為手術(shù)，而肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial arterial chemoembolization,TACE)是手術(shù)治療不能根治性切除肝細(xì)胞癌的首選治療方式，有可重復(fù)、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)[2]。但TACE的療效也易受功腫瘤供血?jiǎng)用}來源、腫瘤位置等因素的影響，而單純TACE治療也可能促進(jìn)腫瘤血管新生、刺激壞死組織分泌、從而增加后期復(fù)發(fā)得風(fēng)險(xiǎn)[3]。微波消融(microwave ablation,MWA)可以通過產(chǎn)生的熱量促使腫瘤組織壞死，對(duì)惡性腫瘤的治療效果較好[4]。因此，本研究采用TACE聯(lián)合MWA對(duì)53例原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行治療并比較療效，并分析治療后組織MVD、及血清bFGF和VEGF水平變化，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月收治的104例原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者作為研究對(duì)象，按治療方式分為觀察組(n=53，采用TACE聯(lián)合MWA治療)和對(duì)照組(n=51，單純采用TACE治療)，納入病例符合原發(fā)性肝細(xì)胞癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，以上腹部不適、肝區(qū)疼痛為首發(fā)癥狀，多為持續(xù)性鈍痛、刺痛或脹痛，同時(shí)伴乏力、消瘦、食欲不振、腹脹等全身與消化道癥狀，部分患者呈進(jìn)行性肝大、邊緣不規(guī)則，血清甲胎蛋白≥400 μg/L、總膽紅素>135 ng/L，同時(shí)結(jié)合影像學(xué)手段(超聲、CT檢查、MRI檢查等)確診；診斷為中晚期肝癌，多發(fā)腫瘤不超過3個(gè)，單個(gè)腫瘤大小≤6.5 cm，符合TACE、MWA治療適應(yīng)癥；凝血功能、心腎功能正常，意識(shí)清晰可正常溝通，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，且臨床資料完整。排除近1個(gè)月內(nèi)有MWA及放化療史，合并嚴(yán)重心肺腎功能不全、腹腔積液或未完成既定治療方案者；有肝臟移植史、遠(yuǎn)處腫瘤病灶等禁忌癥。

1.2 治療方法

1.2.1對(duì)照組 采用TACE治療，于數(shù)字減影(美國(guó)通用公司)下，采用改良Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，導(dǎo)管經(jīng)股動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈插入到肝動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈，注射對(duì)比劑進(jìn)行動(dòng)脈造影，了解腫瘤病灶的數(shù)量、大小及位置和血管狀態(tài)；采用微導(dǎo)管于腫瘤供血?jiǎng)用}處選擇插管，經(jīng)導(dǎo)管灌注雷替曲塞2 mg、奧沙利鉑50～100 mg(與0.9%氯化鈉溶液混合)，后根據(jù)病灶血管負(fù)荷情況，選擇適量超液化碘油10～20 mL及表阿霉素20～40 mg的混懸液，緩慢推注。

1.2．2觀察組 采用TACE聯(lián)合MWA治療，在實(shí)施TACE術(shù)(方法同對(duì)照組)后第7天，于超聲引導(dǎo)下進(jìn)行MWA。應(yīng)用METI0IVB冷循環(huán)微波消融治療儀(南京微京九州醫(yī)療器械研究中心)進(jìn)行治療，治療前30 min肌注鹽酸哌替啶75 mg，常規(guī)消毒鋪巾，局麻后將穿刺口破皮，長(zhǎng)度0.3 cm；麻醉起效后經(jīng)超聲引導(dǎo)定位，確定腫瘤位置、大小及形態(tài)，確定穿刺點(diǎn)及微波治療進(jìn)針數(shù)量、方向與進(jìn)針深度，消融功率在40～60 W，穿刺治療時(shí)盡可能避開大血管、膽囊與膽管組織，消融遵循由深至淺、多點(diǎn)消融原則，緊鄰重要器官的腫瘤部分，保證安全前提下盡可能實(shí)現(xiàn)病灶完全消融。在腫瘤消融結(jié)束后，熱針退出(邊消融邊退針)，針道止血，同時(shí)防止腫瘤細(xì)胞經(jīng)針道轉(zhuǎn)移。

1.2.3術(shù)后處理 術(shù)后2組患者均給予常規(guī)保肝、對(duì)癥治療，1周后給予肝腎功能、血常規(guī)復(fù)查，4周后進(jìn)行磁共振或CT掃描，若原有病灶內(nèi)部或周圍仍見強(qiáng)化，表明有殘留病灶，患者需再次給予TACE(對(duì)照組)或MWA(觀察組)治療，直至病灶完全消失。在病灶滅活完全后，定期進(jìn)行肝功檢測(cè)及影像學(xué)復(fù)查，若發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)或其周圍有強(qiáng)化等則判定為病情進(jìn)展，依據(jù)情況繼續(xù)治療，連續(xù)隨訪18個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)比較2組臨患者治療后第4周時(shí)的臨床療效(包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展)，客觀緩解率為完全緩解、部分緩解所占百分比之和[5]；比較2組患者治療前和治療后第4周時(shí)的組織MVD及血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶甲胎蛋白、bFGF、VEGF水平，記錄2組患者的不良反應(yīng)和18個(gè)月內(nèi)生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 研究結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、Child-Pugh分級(jí)、腫瘤數(shù)目比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組原發(fā)性肝癌患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups of patients with primary hepatocellular carcinoma

2.2 臨床療效

結(jié)果顯示，觀察組患者治療客觀緩解率為77.36%，較對(duì)照組的56.36%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.962，P=0.026)。見表2。

表2 兩組原發(fā)性肝癌患者臨床療效Tab.2 Clinical effects of the 2 groups of patients with primary hepatocellular carcinoma

2.3 肝功能及甲胎蛋白水平

結(jié)果顯示，治療前，2組患者總膽紅素、結(jié)合膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及甲胎蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者總膽紅素、結(jié)合膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶均較治療前升高，甲胎蛋白較治療前降低，且觀察組變化較對(duì)照組更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前和治療后第4周時(shí)的部分肝功及甲胎蛋白水平Tab.3 Partial liver function and alpha-fetoprotein levels in the 2 groups of patients with primary hepatocellular carcinoma before treatment and at 4 weeks after treatment

2.4 組織MVD及血清bFGF、VEGF水平

治療前，MVD及血清bFGF、VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組組織MVD及血清bFGF、VEGF水平均較治療前降低，且觀察組治療后組織MVD及血清bFGF、VEGF水平降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前和治療后第4周時(shí)的組織MVD及血清bFGF、VEGF水平Tab.4 MVD and serum bFGF and VEGF levels in the 2 groups of patients with primary hepatocellular carcinoma before treatment and at 4 weeks after treatment

2.5 不良反應(yīng)

術(shù)后觀察組患者3例出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、2例出現(xiàn)發(fā)熱、1例出現(xiàn)食欲減退，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.32%；對(duì)照組患者1例出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、2例出現(xiàn)發(fā)熱、1例出現(xiàn)食欲減退，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.80%；兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.063，P=0.801)。

2.6 生存情況

結(jié)果顯示，2組患者術(shù)后6個(gè)月時(shí)的生存率分別為98.57%、95.65%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank=2.638，P>0.05)，觀察組術(shù)后12個(gè)月及18個(gè)月時(shí)的生存率(81.59%、68.96%)高于對(duì)照組(69.77%、49.23%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank=12.574、6.789，P<0.05)，觀察組未達(dá)中位生存，對(duì)照組中位生存時(shí)間為18個(gè)月。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curve

3 討論

原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)病率、病死率較高，主要采用手術(shù)切除、肝移植、TACE、生物治療、全身化療、激素療法等，手術(shù)為最常用方法，但受較多因素影響，部分患者難以耐受手術(shù)[6]。TACE是通過供血?jiǎng)用}化療藥物注入體內(nèi)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡、壞死的治療手段，其不僅操作簡(jiǎn)單，且創(chuàng)傷小，也有較高的近期緩解率，可在阻止腫瘤血液供應(yīng)的同時(shí)進(jìn)行化療，達(dá)到治療的目的，是原發(fā)性肝細(xì)胞癌非手術(shù)治療的首選方案[7]，但單獨(dú)行TACE可能造成腫瘤栓塞不全，引起肝功能損傷及不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)也會(huì)刺激殘存病灶中VEGF等表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管再生并導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[8]。MWA可通過多針消融而有效縮短患者的治療時(shí)間，且其操作簡(jiǎn)單、效果可靠[9]。考慮將TACE與MWA聯(lián)合可幫助減少肝細(xì)胞癌患者的栓塞治療次數(shù)與肝功能損傷。

喻祖勝等[10]的研究顯示，聯(lián)合治療后客觀緩解率62.50%高于對(duì)照組47.05%。本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者客觀緩解率達(dá)77.36%，明顯高于對(duì)照組的56.86%，與上述報(bào)道結(jié)果相近，表明TACE聯(lián)合MWA治療肝細(xì)胞癌有利于提高其臨床療效，TACE可將腫瘤供血?jiǎng)用}阻塞，減少血液循環(huán)導(dǎo)致的熱沉降效應(yīng)，產(chǎn)生更大范圍消融，增加MWA治療效果，此外MWA能有效殺滅TACE后殘留的腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的完全壞死，同時(shí)TACE也可增強(qiáng)消融腫瘤的周邊衛(wèi)星灶控制，減少?gòu)?fù)發(fā)率，對(duì)于血液供應(yīng)豐富的肝細(xì)胞癌，MWA能直接覆蓋腫瘤病灶，避免TACE的盲區(qū)，因此TACE聯(lián)合MWA的療效較單純TACE更好[11-12]。但此次觀察組患者的客觀緩解率與上述研究相比略高，可能與本研究選取的肝細(xì)胞癌患者腫瘤直徑小于上述研究(>5 cm)，治療難度減小有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者的總膽紅素、結(jié)合膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶均較治療前升高，表明2種治療方案均不可避免的對(duì)肝細(xì)胞癌患者肝功能造成一定的損傷，但觀察組患者治療后總膽紅素、結(jié)合膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白水平低于對(duì)照組，這與既往郭江等[13]報(bào)道的結(jié)果相近，表明TACE聯(lián)合MWA對(duì)肝功能損傷較小，且能明顯改善患者的甲胎蛋白水平，這可能與聯(lián)合MWA治療時(shí)，可減少TACE次數(shù)，TACE用藥量相對(duì)減少、栓塞程度相對(duì)較輕有關(guān)，因此對(duì)肝功能損傷較小[14-15]。bFGF與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，當(dāng)機(jī)體處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)，bFGF可大量釋放而促進(jìn)新生血管的生成，以維持腫瘤生長(zhǎng)所需[16]。本研究觀察組在治療后組織中MVD及bFGF、VEGF水平均低于對(duì)照組，表明TACE聯(lián)合MWA有利于減少其MVD及bFGF、VEGF水平，TACE聯(lián)合MWA治療肝細(xì)胞癌可有效降低其MVD及bFGF、VEGF水平，考慮與二者聯(lián)合后可有效促進(jìn)腫瘤凋亡及抗腫瘤血管生成有關(guān)[17]，國(guó)外也有學(xué)者報(bào)道TACE聯(lián)合MWA可有效抑制VEGF水平，繼而抑制腫瘤生長(zhǎng)率[18]。

TACE經(jīng)介入技術(shù)將栓塞劑置入肝癌組織的微血管中，使微血管栓塞而減少肝癌組織供血，促進(jìn)藥物直達(dá)腫瘤組織，其延長(zhǎng)化療藥物作用時(shí)間的同時(shí)使腫瘤生長(zhǎng)的氧氣及氧療供應(yīng)被切斷，但化療藥物也會(huì)引起一些不良反應(yīng)，最常見的有惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛等[19]。本研究發(fā)現(xiàn)2組患者術(shù)后肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、食欲減退等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明TACE聯(lián)合MWA治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[20-21]，MWA有有能量高、殺滅腫瘤效果完全等特點(diǎn)，對(duì)于可取得根治效果的病例，MWA療效較好，與TACE起到良好互補(bǔ)作用，且安全性可靠。

Smolock等[22]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間22.3個(gè)月較單純TACE組4.2個(gè)月明顯延長(zhǎng)。伍路等[23]的研究也顯示，聯(lián)合組治療后1年、2年生存率高于對(duì)照組，中位生存時(shí)間、中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，聯(lián)合組客觀緩解率69.3%高于51.4%。本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者術(shù)后6個(gè)月生存獲益差異無(wú)顯著性，而觀察組在術(shù)后12個(gè)月、18個(gè)月時(shí)的生存獲益明顯優(yōu)于對(duì)照組，觀察組中位生存時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)，與上述報(bào)道結(jié)果相似，表明TACE聯(lián)合MWA可明顯延長(zhǎng)肝細(xì)胞癌患者生存時(shí)間，考慮是因?yàn)镸WA可在影像學(xué)引導(dǎo)下將微波穿刺針插入肝癌組織中心，在肝癌組織內(nèi)迅速產(chǎn)生局部高溫，使肝癌細(xì)胞發(fā)生壞死，從而減少腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善患者遠(yuǎn)期療效，因此患者生存狀況得以好轉(zhuǎn)。但既往周傳力等[24]也指出腫瘤大小、癌栓分型、BCLC分期仍是影響患者生存的獨(dú)立因素，因此在采用TACE聯(lián)合超聲引導(dǎo)下MWA治療肝細(xì)胞癌患者時(shí)操作過程中需做好各種應(yīng)激準(zhǔn)備，綜合考慮其腫瘤大小等因素，精心處理，防止并發(fā)癥[25]。

綜上所述，TACE聯(lián)合MWA治療肝細(xì)胞癌可明顯提高其客觀緩解率，對(duì)肝功能損傷小，可下調(diào)MVD及bFGF、VEGF水平，患者也生存也得以獲益，有臨床推廣價(jià)值。