紅藤棱莪煎治療反流性食管炎的效果評價：基于雙重差分模型的臨床隨機(jī)對照試驗

王洪蓓,燕莉,張林

(1．北京市西城區(qū)展覽路醫(yī)院，北京 100044； 2.北京市西城區(qū)展覽路社區(qū)衛(wèi)生中心，北京 100037；3.北京中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100020)

反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)是指由胃、十二指腸內(nèi)容物(主要是胃酸或胃酸加膽汁)反流入食管所引起的食管黏膜的炎癥病變，是臨床常見病、多發(fā)病[1]。隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的變化、社會心理壓力的增大，該病的發(fā)病率有逐漸上升和年輕化的趨勢[2-3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RE首選質(zhì)子泵抑制劑，但是酸性胃液反流僅為RE發(fā)病機(jī)制之一，存在抑酸導(dǎo)致胃動力異常及停藥后復(fù)發(fā)率高的事實[4-5]，臨床需要更為安全、高效、低復(fù)發(fā)率的藥物問世。RE屬于中醫(yī)學(xué)“食管癉”范疇[6]。其發(fā)病與情志不暢、飲食失節(jié)、起居失常等關(guān)系密切。臨床多見肝胃不和、肝胃郁熱、脾胃氣滯證型[7]。通過多年對RE治療和反復(fù)驗證，我們認(rèn)為RE主要病機(jī)涉及濕熱、血瘀兩方面，并創(chuàng)立經(jīng)驗方紅藤棱莪煎。本研究通過開展臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)合雙重差分(Difference in Difference，DID)模型[8]評估紅藤棱莪煎的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

所有病例均來源于北京西城區(qū)展覽路醫(yī)院2012年8月至2015年2月的RE患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 符合西醫(yī)RE診斷者[9]；(2) 符合濕熱血瘀證者[10]；(3) 病 程4周或以上者；(4) 年齡18～70歲者；(5) 觀 察前2周停用其他抗酸、促動力等藥物者；(6) 無賁門、食管及腹部手術(shù)史者；(7) 簽署知情同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 因心、肺等其他疾病所引起的燒心、反酸、胸痛等的患者；(2) 具有消化性潰瘍、消化道惡性腫瘤的患者；(3) 孕婦、哺乳期婦女或在服藥期中可能懷孕者；(4) 具有嚴(yán)重的心腦血管病變、肝臟病變、腎臟病變、血液學(xué)病變、肺臟疾病等影響其生存的患者； (5) 懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者；(6) 根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況者；(7) 年齡小于18歲或大于70歲者；(8) 過敏體質(zhì)者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會于2004年2月7日討論、統(tǒng)一的RE診斷及治療指南(2003年)[9]，具有燒心、反酸、胸痛等臨床表現(xiàn)，同時內(nèi)鏡檢查可見食管黏膜充血、水腫、糜爛或潰瘍形成，即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)證型制定標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年5月《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]修改制定。其中反酸、燒心、胸痛為RE基本癥狀，反酸、燒心、脘腹脹悶、口渴少飲、便溏不爽、惡心欲吐、口干口苦、口濁、舌苔黃膩等9癥用于反映濕熱證；胸痛、背痛、舌質(zhì)紫暗舌體瘀斑瘀點等3癥用于反映血瘀證。除RE基本癥狀，濕熱證≥3項(舌象必備)、血瘀證≥2項(舌象必備)即可診斷為濕熱血瘀證。

1.3 樣本量計算與隨機(jī)化

奧美拉唑治療RE的有效率約為62%，根據(jù)前期的研究結(jié)果，本研究紅藤棱莪煎預(yù)期治療有效率為95%。假設(shè)失訪率為10%，計算試驗樣本量為60例，試驗組、對照組各為30例。對2012年8月至2015年2月RE患者采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組。本研究采用單盲的方式進(jìn)行，合格的受試對象同意進(jìn)入試驗時才能打開密不透風(fēng)的信封，按照信封的指示使受試對象接受相對應(yīng)的處理措施。

1.4 干預(yù)實施

治療組開展為期1個療程8周的紅藤棱莪煎治療。紅藤棱莪煎基本組方：紅藤30 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g，三七粉3 g，銀花15 g，公英30 g，敗醬草30 g，海螵蛸20 g，川貝粉4 g，瓦楞子20 g，黃連10 g，吳茱萸3 g，清半夏9 g。加減：呃逆噯氣明顯，加旋復(fù)花10 g，生赭石20～30 g；兩脅脹痛，情志不舒，加白梅花10 g，玫瑰花10 g，青皮6～10 g或合入四逆散；濕熱重者，加生薏米30 g，竹葉10 g，白豆蔻6～10 g；氣虛明顯者，加生黃芪15～30 g,黨參10～15 g。煎服方法:本醫(yī)院中藥煎藥室統(tǒng)一代煎，每付藥煎150 m1×2袋，早晚各1袋溫服。對照組口服奧美拉唑腸溶膠囊(常州四制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H10950086)20 mg，每日早晚各1次，早晚餐前空腹服用8周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 社會人口學(xué)特征 包括患者的性別、年齡、病程等。

1.5.2 RE癥狀及中醫(yī)證候指標(biāo) 包括燒心、反酸、胸痛、脘腹脹悶、口渴少飲、便溏不爽、惡心欲吐、口干口苦、口濁、舌苔黃膩、背痛、舌質(zhì)紫暗、舌體瘀斑瘀點等，并對各指標(biāo)按無、輕、中、重分別記0、1、2、3分。

1.5.3 胃鏡觀察 兩組于治療前及治療后8周常規(guī)行胃鏡觀察。RE的胃鏡診斷采用洛杉磯分類標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行分級，按正常、A級、B級、C級、D級分別記0、1、2、3、4分。A:食管黏膜有破損但無融合，病灶長徑<0. 5 cm。B:食管黏膜有破損但無融合，病灶長徑>0.5 cm。C:食管黏膜有破損且有融合，范圍<食管周徑的75% 。D: 食管黏膜有破損且有融合，范圍>食管周徑的 75% 。治療前及療程結(jié)束后各檢測 1 次。

1.5.4 肝、腎功能，血、尿、便常規(guī)檢測及心電圖檢查 治療前及療程結(jié)束后檢測 1 次。同時觀察用藥期間有無明顯不良反應(yīng)。

1.6 質(zhì)量控制

在開始正式的試驗之前，為減少患者失訪，向患者詳細(xì)介紹參與本研究獲得的好處，并簽署知情同意書；試驗過程中嚴(yán)格按照單盲的原則進(jìn)行，即患者本人不知分配到哪一個組；為提高患者的服藥依從性，每周通過電話隨訪患者的服藥情況，并告知患者按要求服藥的好處。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

DID模型公式如下：

Yit=β0+β1×Groupit+β2×Timeit+β3×Groupit×Timeit+γXit+εit

其中，Yit為被解釋變量，比如癥狀指標(biāo)得分、療效等；Groupit和Timeit分別代表干預(yù)分組和干預(yù)前后的虛擬變量；Groupit×Timeit是干預(yù)分組和干預(yù)前后虛擬變量的交互項；β0表示常數(shù)項(截距項)，β1和β2分別表示Groupit和Timeit的系數(shù)，交互項的系數(shù)β3即為干預(yù)對癥狀指標(biāo)得分或療效的凈效應(yīng)；Xit為控制變量，比如性別、年齡和病程，γ為控制變量的系數(shù)；i為0代表對照組，i為1代表干預(yù)組，t為0代表干預(yù)前，t為1代表干預(yù)后；εit表示隨機(jī)誤差項。具體見表1。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況

本研究共計納入研究對象60例，對照組在治療過程中共有5例病例失訪(2例由于服藥后有不適癥狀，自行停藥；2例由于服藥2周缺乏療效，退出試驗；1例服藥2周后出現(xiàn)急性呼吸道感染，停止服藥)。最終治療組30例，對照組25例。研究對象的基本情況見表2。兩組研究對象的性別、年齡及病程的構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且基線癥狀指標(biāo)差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組基線情況比較

2.2 干預(yù)前后癥狀積分的雙重差分單模型分析

采用DID模型分析兩組病例干預(yù)前后療效得分差異的結(jié)果顯示，治療組和對照組胃鏡積分、RE主要癥狀積分均比干預(yù)前有明顯下降，說明兩種藥物都有明顯的效果；進(jìn)一步分析的DID結(jié)果顯示治療組癥狀積分均比對照組下降得多，治療組胃鏡積分、燒心、反酸、胸痛分別較對照組多下降0.31、0.61、0.61、0.97分，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組干預(yù)前后RE主要癥狀及胃鏡積分的比較

采用DID模型分析兩組病例干預(yù)前后證候得分差異的結(jié)果顯示，兩組病例的證候積分均比干預(yù)前有明顯下降，說明兩種藥物都有明顯的效果；進(jìn)一步分析的DID結(jié)果顯示干預(yù)組證候積分均比對照組下降得多，干預(yù)組燒心、反酸、胸痛、脘腹脹悶、口渴不飲、便溏不爽、惡心欲吐、口干口苦、口濁、舌苔黃膩、背痛、舌質(zhì)紫暗舌體瘀斑瘀點分別較對照組多下降0.61、0.61、0.97、1.07、1.05、0.86、0.81、0.62、0.55、0.93、0.57、0.89分，證候總積分多下降9.54分，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組干預(yù)前后證候積分的比較 分

2.3 雙重差分全模型分析

以RE主要癥狀總積分(燒心、反酸、胸痛積分之和)和胃鏡積分作為因變量，以組別、干預(yù)前后、組別與干預(yù)前后的交互項為自變量，性別、年齡和病程作為協(xié)變量納入雙重差分模型進(jìn)行回歸分析。結(jié)果顯示癥狀總積分干預(yù)前后的系數(shù)為-3.840(P<0.001)，說明干預(yù)后比干預(yù)前的癥狀總分平均下降3.840分；組別×干預(yù)前后的系數(shù)對癥狀積分產(chǎn)生明顯的影響(β=-2.190，P<0.001)，治療組的癥狀總積分在治療后下降的幅度比對照組平均多2.190分。見表5。

以證候總積分作為因變量，以組別、干預(yù)前后、組別與干預(yù)前后的交互項為自變量，性別、年齡和病程作為協(xié)變量納入雙重差分模型進(jìn)行回歸分析。結(jié)果顯示證候總積分干預(yù)前后的系數(shù)為-9.760(P<0.001)，說明干預(yù)后比干預(yù)前的癥狀總分平均下降9.760分；組別×干預(yù)前后的系數(shù)對癥狀積分產(chǎn)生明顯的影響(β=-9.540，P<0.001)，干預(yù)組的證候總積分在治療后下降的幅度比對照組平均多9.540分。見表6。

表6 RE證候及胃鏡積分雙重差分全模型回歸分析結(jié)果

胃鏡積分干預(yù)前后的系數(shù)為-1.32(P<0.001)，說明干預(yù)后比干預(yù)前的癥狀總分平均下降1.32分；從干預(yù)的系數(shù)結(jié)合交互項的系數(shù)來看，干預(yù)對胃鏡積分沒有明顯的凈效果，說明干預(yù)并不能切實改善胃鏡積分。見表5。

表5 RE主要癥狀及胃鏡積分雙重差分全模型回歸分析

另外，年齡(β=0.026，P=0.004)和病程(β=0.095，P=0.018)是RE主要癥狀積分的危險因素，說明隨著年齡和病程的增加，RE的主要癥狀也在隨之加重；年齡(β=0.014，P=0.002)也是胃鏡積分的危險因素，說明隨著年齡的增加，胃鏡檢查結(jié)果也在隨之加重。見表5。

2.4 兩組患者用藥安全性及副作用評價

兩組治療前后肝、腎功能，血、尿、便常規(guī)及心電圖檢查均未見明顯異常。

3 討 論

本臨床研究通過隨機(jī)臨床對照試驗，對比紅藤棱莪煎與奧美拉唑治療RE患者的癥狀表現(xiàn)及胃鏡結(jié)果，應(yīng)用雙重差分單模型進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅藤棱莪煎能顯著改善RE主要癥狀，干預(yù)前后燒心、反酸、胸骨疼痛等癥狀及胃鏡積分均較奧美拉唑治療有較大的改善。雙重差分全模型結(jié)果顯示，紅藤棱莪煎對RE主要癥狀總積分的改善明顯好于奧美拉唑(P<0.001)；但對胃鏡積分的改善與奧美拉唑相比并未見顯著差異。

兩組治療后中醫(yī)證候療效比較，雙重差分全模型結(jié)果顯示，紅藤棱莪煎對RE證候總積分的改善明顯好于奧美拉唑治療組(P<0.001)。RE多見濕熱、血瘀復(fù)合病機(jī)，這也與以往RE證型分布研究有一致性[7]。脾胃之濕熱蘊蒸上逆，薰灼食管，導(dǎo)致食管黏膜充血、糜爛，患者多見反酸、燒心、口氣穢濁、口干口苦、舌苔黃膩等濕熱熏蒸之象，濕熱阻滯氣機(jī)可見脘腹脹悶、惡心欲吐等；濕熱蘊久導(dǎo)致脈道受損，血行滯澀，形成瘀血，瘀血阻滯，不通則痛，可見胸痛、背痛，舌質(zhì)暗、舌有瘀斑瘀點、舌下脈略增粗等征象。故清熱祛濕、活血理氣為治療大法。方中紅藤性味苦平，具清熱解毒、活血消癰、祛濕止痛的功效，三棱、莪術(shù)化瘀兼有理氣之功，三七散瘀活血、消腫定痛，銀花、蒲公英、敗醬草清熱解毒，黃連、吳茱萸、清半夏泄熱和胃降逆，海螵蛸、瓦楞子對癥抑酸。

RE是一種上胃腸動力疾病，其患者下食管括約肌功能異常、食管體部清除力下降且約50%胃排空延緩[12]。本研究脘腹脹悶的療效治療組明顯好于對照組，說明中藥可以增強(qiáng)食管清除力，加快胃排空，方藥中三棱、莪術(shù)不僅具有活血化瘀的作用，而且兩藥有助消化、改善胃動力的作用[13]。張錫純[14]認(rèn)為，“三棱、莪術(shù)能治心腹疼痛，脅下脹疼，一切血凝氣滯之證。

在RE發(fā)病機(jī)制中，胃酸、胃蛋白酶一直被認(rèn)為是引起食管損傷的主要因素，但是堿反流也不容忽視。十二指腸液、膽汁在RE的發(fā)生中起了重要作用。十二指腸內(nèi)容物中膽鹽、胰蛋白酶單獨或同胃酸和胃蛋白酶一起均可導(dǎo)致食管炎[15]。結(jié)果說明單純抑酸對堿反流效果不佳。有研究[16]表明，口苦與口腔唾液中的膽汁酸有關(guān)，所以口苦在一定程度上表明膽汁反流的存在。本研究治療組口苦癥狀改善顯著優(yōu)于對照組，表明紅藤棱莪煎可能具有一定程度地減輕或阻止膽汁反流的作用。

另外，本研究結(jié)果顯示，年齡和病程是RE癥狀及胃鏡積分的不利因素，說明高齡及久病與RE的病變嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性，提示今后在中醫(yī)治療中要予以關(guān)注。

綜上，紅藤棱莪煎在改善RE主要癥狀及中醫(yī)相關(guān)證候方面均好于奧美拉唑，在治療RE中具有應(yīng)用前景，值得今后進(jìn)一步研究。