皮膚惡性黑色素瘤診斷和外科治療的研究進展

王永芳，譚謙

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009; 2.南京鼓樓醫(yī)院 整形燒傷科，江蘇 南京 210009)

皮膚惡性黑色素瘤是由皮膚和其他器官黑素細胞產(chǎn)生的腫瘤，白種人缺少保護性的黑色素，因此更易患病[1]，但我國惡性黑色素瘤患者確診時常處于中晚期，平均生存期比白種人短[2]。常見的皮膚惡性黑色素瘤可分為4型，即淺表擴散型、結(jié)節(jié)型、肢端雀斑樣型、惡性雀斑樣型，我國以肢端雀斑樣型最常見。皮膚惡性黑色素瘤發(fā)病機制不明，一項全球大數(shù)據(jù)表明該病最主要的危險因素為過度暴露于紫外線[3]。目前WHO已將室內(nèi)日光浴定為致癌物[4]，2018年美國的數(shù)據(jù)表明年齡、種族和性別也是惡性黑色素瘤的獨立危險因素[5]，而在我國肢端惡性黑色素瘤較多，由于肢端為易摩擦部位，其主要危險因素為慢性炎癥刺激。

皮膚惡性黑色素瘤發(fā)病率雖低，但惡性程度居所有皮膚腫瘤之首[6]，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，死亡率高，晚期惡性黑色素瘤患者的5年生存率不足20%[7]，早期患者生存率較晚期患者大大提高，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是改善惡性黑色素瘤預后的關(guān)鍵。我國皮膚惡性黑色素瘤新發(fā)病例早在2011年就已達到6 505例，占所有惡性腫瘤的1%～3%，因惡性黑色素瘤死亡的病例數(shù)達2 660例，目前我國的發(fā)病率還在以每年3%～5%的速度逐年增長[8-10]。確診時惡性黑色素瘤患者大部分已經(jīng)處于Ⅱ、Ⅲ期，晚于高加索人[ 11]，所以預后也較差。在我國，該病主要發(fā)病部位為肢端(足底、足趾、手指末端及甲下)[12]，手術(shù)方案通常不得不截指、趾，晚期或多次復發(fā)患者甚至需要截肢，可見惡性黑色素瘤嚴重危害著我國人民的健康。近年來隨著惡性黑色素瘤患者的確診率不斷提高，相關(guān)研究如雨后春筍般大量涌現(xiàn)，診斷和治療都有了巨大的進步，極大地改善惡性黑色素瘤患者的預后。

1 皮膚惡性黑色素瘤的診斷

1.1 簡易無創(chuàng)性視診輔助工具的發(fā)展

問診與體檢是最基礎(chǔ)最簡便的診斷方式，但卻是輔助檢查不可替代的手段。單純靠肉眼診斷惡性黑色素瘤的準確率可達到70%[13]。惡性黑色素瘤常由痣惡變而來，在臨床上總結(jié)出的ABCDE法則廣為流傳，被用于識別痣是否惡變。也正是視診的重要性，使得視診輔助工具得到了不斷的發(fā)展。如皮膚鏡，可以簡單鑒別良惡性皮損，是惡性黑色素瘤早期無創(chuàng)診斷的重要工具，避免了良性病灶分辨時非必要的有創(chuàng)檢查。皮膚惡性黑色素瘤的皮膚鏡分析方法主要有模式分析法、ABCDE法、Menzies法、七分法等，我國常見的肢端型惡性黑色素瘤在皮膚鏡下的主要特征性表現(xiàn)如下：(1) 非指(趾)甲肢端惡性黑色素瘤皮嵴平行模式、不規(guī)則彌漫性色素沉著和多組分模式。(2) 甲惡性黑色素瘤棕褐色背景上出現(xiàn)不規(guī)則條帶、Hutchinson征和微Hutchinson征(兩者分別為肉眼及鏡下甲皺襞和周圍皮膚色素沉著)、甲板破壞，遠端裂隙[14]。化學阻抗譜檢查也是一項無創(chuàng)性診斷惡性黑色素瘤的新興技術(shù)，原理為測定病變部位的阻抗值幫助判斷，該檢測儀器簡易便攜，敏感度可達97%，但特異度較低，僅34%[15]。此外，共聚焦顯微鏡結(jié)合視診可將甄別良惡性病變的正確率提高至96%和97%[16]。目前后兩者臨床上尚未普及，有待進一步優(yōu)化和推廣以期減少良性病變患者不必要的侵入性檢查及其所造成的損傷。

1.2 惡性黑色素瘤相關(guān)實驗室指標

目前皮膚惡性黑色素瘤尚無特異性腫瘤標志物，大部分常規(guī)實驗室檢查僅用于術(shù)前評估。一些實驗室指標如基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、LDH[17]、白蛋白與D二聚體之比[6]、中性粒細胞與淋巴細胞之比[18]等都與預后有一定的相關(guān)性，還有研究[19]顯示血清LDH是Ⅳ期惡性黑色素瘤的標志物，但這些指標在臨床上的應(yīng)用價值有待更多的循證依據(jù)。

1.3 影像學檢查的靈活選擇

影像學檢查作為一種非侵入性檢查，被廣泛運用于惡性黑色素瘤診治過程中。首先是超聲因其簡單直觀且經(jīng)濟，常被用于區(qū)域腫大淋巴結(jié)的定位；實時超聲造影技術(shù)還可用于判斷轉(zhuǎn)移灶的血流動力學變化，幫助診斷肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。其次是CT和MRI用于評價肺、骨等遠處轉(zhuǎn)移灶和療效評價，而對于早期無轉(zhuǎn)移征象、局部病灶厚度小且無潰瘍者無須行CT檢查[20]。但是，無論B超、超聲造影、CT或是MRI，對于腫瘤轉(zhuǎn)移的評價不如PET-CT全面，它能一次檢查全面了解全身各處轉(zhuǎn)移情況、準確顯示復雜解剖部位的復發(fā)轉(zhuǎn)移灶、指導放療生物靶區(qū)的勾畫和腫瘤病灶活躍區(qū)域的穿刺活檢，同時評價患者的療效和預后，在惡性黑色素瘤診斷分期、療效及預后的評價方面具有顯著優(yōu)勢。當然其缺點是相對昂貴，且等待結(jié)果回報時間長，中小型醫(yī)院尚未開展該檢查項目，因此將它作為中晚期患者的常規(guī)檢查尚有很長的路要走?？傊瑦盒院谏亓龅脑\治離不開影像的幫助，但是需要有針對性地根據(jù)患者的病情選擇適當?shù)挠绊憣W檢查方法，才可以使患者的收益最大化。

1.4 病理活檢

病理活檢仍然是診斷皮膚惡性黑色素瘤的金標準，目前主要有切除活檢、局部穿刺活檢、削切或針吸活檢等。病理活檢病灶的切取要求能明確診斷與分期的同時，不能影響后期治療和預后。對局部原發(fā)灶盡量獲得陰性切緣，而對于已經(jīng)發(fā)生破潰、轉(zhuǎn)移或巨大腫瘤，以及顏面部等影響美觀的暴露部位，則選擇穿刺、針吸活檢。大規(guī)模的循證醫(yī)學顯示，首次病理活檢不推薦擴大切除[21]，因為擴大切除可能改變病灶的淋巴引流方向，影響下一步治療。目前活檢報告內(nèi)容主要有HE染色和美藍染色，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)這兩種方法的結(jié)合經(jīng)濟又快捷，準確率也較高[22]。

1.5 其他

隨著對疾病機制的不斷探索，疾病發(fā)生發(fā)展過程中特異性的蛋白與基因表達水平的變化被揭示，由此拓寬了臨床診斷惡性黑色素瘤的手段，例如“hot spot”自動化分析可以輔助黑色素瘤有絲分裂的檢測[23]。目前臨床上行病理檢測時，已經(jīng)結(jié)合免疫組化染色觀察，通過檢測黑色素瘤特異的分子標志物如S-100、HMB-45 等的表達情況幫助惡性黑色素瘤的診斷。此外，相關(guān)基因表達水平的檢測也是診斷黑色素瘤發(fā)生的重要手段。雖然目前臨床上尚未常規(guī)使用，但在實驗研究中已經(jīng)實現(xiàn)了突破，如miRNAs 已被證實可作為黑色素瘤的診斷指標，聯(lián)合 miR-150-5p 和 miR-149-3p 檢測可以使惡性黑色素的診斷準確率大幅提高[24]。

2 皮膚惡性黑色素瘤的外科治療

2.1 局部病灶切除

目前盡早行手術(shù)擴大切除仍是治療惡性黑色素瘤最佳方法，部分早期的惡性黑色素瘤可通過手術(shù)治療治愈，晚期遠處轉(zhuǎn)移者仍然可以從手術(shù)中獲益[ 25]。共識[18]推薦擴大切除的安全切緣是根據(jù)病理報告中的腫瘤浸潤深度(Breslow厚度)來決定的：(1) 病灶厚度≤1.0 mm時，安全切緣為1 cm；(2) 厚度在1～2 mm時，安全切緣為1～2 cm；(3) 厚度在>2 mm時，安全切緣為2 cm。對于病灶切除的范圍過去認為越大越好，也有研究者認為切除足夠的深度才是改善預后的根本，目前深度一般要求達到深筋膜甚至肌層，而最佳手術(shù)切緣仍缺有爭議[26-27]。Charles等[28]認為2 cm切緣與4 cm切緣生存率無明顯差異。2007年一項包含3 000余人的隨機對照試驗的薈萃分析提示，1～2 cm窄切緣與3～5 cm寬切緣組復發(fā)及總體病死率無顯著差異，但2016年的薈萃分析[ 29]顯示寬切緣的生存期更長。臨床實踐過程中按照共識推薦選擇切緣后，進一步對切緣行快速病理活檢，若為陰性則進一步選擇直接縫合、皮片移植、皮瓣等修復方式，若為陽性則繼續(xù)擴大切除，直至切緣陰性。

我國皮膚惡性黑色素瘤的breslow厚度較厚(據(jù)統(tǒng)計[30]原發(fā)灶厚度>4 mm的占40.6%，1～4 mm占44.4%，<1 mm的占15%)，并且我國肢端型黑色素瘤比例較大，手術(shù)要求腫瘤切干凈的同時還要考慮如何設(shè)計切口和修復組織缺損的方式才能減少手足功能的損傷，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。

從診斷到手術(shù)切除的間隔時間也是影響預后的重要因素。Jason等[31]研究表明，間隔時間越短，預后越好[31]。Conic等[32]認為，Ⅰ期患者病理活檢到手術(shù)間隔超過30 d，其病死率明顯增加。因此，一旦活檢確診為惡性黑色素瘤并有手術(shù)機會時，應(yīng)及早對患者進行宣教并行手術(shù)治療，為患者爭取良好的預后。

2.2 前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)

前哨淋巴結(jié)是指原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)引流區(qū)域中最先接受腫瘤淋巴引流、最早發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，即原發(fā)腫瘤淋巴引流轉(zhuǎn)移的第一站。行SLNB可以提高患者生存率[33-34]，但也有持反對意見[35]。因此，行SLNB的臨床意義以及行該檢查的指征均有爭議。徐宇等[36]指出，對于無臨床大體轉(zhuǎn)移的中國黑色素瘤患者應(yīng)常規(guī)開展SLNB。目前我國專家共識推薦腫瘤厚度大于0.8 mm或者原發(fā)灶伴有潰瘍的患者均須行SLNB，以獲得準確的N分期指導進一步治療方案。但是，據(jù)統(tǒng)計，厚度大于等于4 mm的患者前哨淋巴結(jié)陽性率僅30%～40%[37]，由此可推測，若統(tǒng)計所有腫瘤厚度大于0.8 mm行活檢的患者，其陽性率更低，即超過60%～70%的活檢患者結(jié)果為陰性，無須進一步行淋巴結(jié)清掃手術(shù)，但是他們可能發(fā)生如淋巴漏、血腫、血清腫、切口感染等活檢術(shù)后并發(fā)癥。因此，為提高活檢術(shù)收益、減少不必要有創(chuàng)檢查，精準的淋巴結(jié)活檢指征有待更多的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果去修訂。此外，SLNB的定位也是一個難題。雖然方法較多，如藍染料示蹤法、放射性核素示蹤法、染料和放射性核素相結(jié)合法、間接淋巴造影法、近紅外熒光成像法、光聲成像法等，普遍使用的方法主要為前3種，其他方法尚未得到推廣。盡管MSLT-1結(jié)果表明染料和放射性核素相結(jié)合的方法可使得前哨淋巴結(jié)的檢出率高達95.3%[38]，但是在實踐過程中注射染料的量、注射后等待的時長等都沒有統(tǒng)一的標準，僅依靠各臨床醫(yī)師的經(jīng)驗進行主觀判斷。近年來，越來越多的臨床醫(yī)師借助術(shù)前超聲輔助定位區(qū)域腫大的淋巴結(jié)并進行標記，從而在術(shù)中進行淋巴結(jié)的獲取和活檢，但這僅能識別出形態(tài)學異常的淋巴結(jié)，而前哨淋巴結(jié)為功能學定位，所標記的腫大淋巴結(jié)是否為前哨淋巴結(jié)、形態(tài)異常是否為腫瘤轉(zhuǎn)移所引起均不得而知。鑒于超聲造影劑在乳腺癌前哨淋巴結(jié)定位與腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的追蹤方面展現(xiàn)出的優(yōu)勢，未來可能嘗試將其應(yīng)用于惡性黑色素瘤前哨淋巴結(jié)的定位中，從而消除主觀性，實現(xiàn)簡單、方便、無放射性地定位前哨淋巴結(jié)。

2.3 區(qū)域淋巴結(jié)清掃

對SLNB陽性者或臨床確診為Ⅲ期的患者須行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，有效的區(qū)域淋巴結(jié)清掃可以控制局部病灶的進一步轉(zhuǎn)移[39]。一項研究[33]將中等厚度(1.2～3.5 mm)的惡性黑色素瘤且SLNB陽性的患者隨機分為清掃組和隨訪組，結(jié)果清掃組10年無遠處轉(zhuǎn)移生存期有了明顯的延長。淋巴結(jié)清掃可以防止進一步遠處轉(zhuǎn)移，但并非所有研究都認為區(qū)域淋巴結(jié)清掃能提高生存率。一項研究[40]將SLNB陽性的患者隨機分為區(qū)域淋巴結(jié)清掃組和定期超聲隨訪組，結(jié)果兩組3年生存率無明顯差異，清掃組患者由于手清掃術(shù)還額外增加了血清腫、淋巴漏等并發(fā)癥的風險。著名的隨機對照試驗MSLT-I[33]包含了63個試驗中心、1 939名受試者，最終試驗結(jié)果是SLNB陽性而后進行清掃者未獲得生存收益。2016年，德國一項3期臨床試驗[41]結(jié)果也顯示，SLNB陽性患者清掃與隨訪兩組生存期無顯著差異?？梢姡壳皩LNB陽性者行區(qū)域淋巴結(jié)清掃是否能改善患者預后仍存在爭議，淋巴結(jié)清掃的選擇只能根據(jù)臨床經(jīng)驗結(jié)合患者的意愿綜合考慮、謹慎選擇。

3 小 結(jié)

近年來我國皮膚惡性黑色素瘤的診治已經(jīng)取得了較大發(fā)展，但要達到規(guī)范化的診療、有效提高患者預后仍然有很長的路要走。首先，惡性黑色素瘤在中國的發(fā)病率比西方國家低，但是患者確診時大部分都處于中晚期，數(shù)年內(nèi)便發(fā)生復發(fā)或全身轉(zhuǎn)移，預后差，5年生存率和生存期僅41.6%和43個月，5年無病生存率和生存期分別為12.3%和20個月，而美國惡性黑色素瘤患者的5年生存率為91.4%[29]，可見我國惡性黑色素瘤患者的生存率遠低于西方國家[2]。因此，提高患者自身意識，促進早期診斷與治療，可以極大地改善惡性黑色素瘤的預后。其次，前哨淋巴結(jié)活檢與否、切口距病灶的距離以及區(qū)域淋巴結(jié)清掃與否仍然存在爭議，究竟如何選擇可以改善患者預后、提高生存率、降低復發(fā)率與死亡率目前尚無定論，該病在人種間有一定的差異，因此要解決這些問題，亟待更多國內(nèi)針對惡性黑色素瘤患者的大型臨床研究去探索與證實，從而規(guī)范臨床治療流程、改善患者的預后。此外，術(shù)后化療的不良反應(yīng)較大，如何在聯(lián)合使用藥物提高患者術(shù)后輔助治療療效的同時降低藥物引起的對正常組織的“誤傷”有待進一步探索。當然惡性黑色素瘤的診治也在不斷的發(fā)展，隨著科學技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多先進的輔助檢查設(shè)備將被引入到臨床，皮膚惡性黑色素瘤患者將擁有更多無創(chuàng)性檢查的選擇，改變以往疑似患者一律手術(shù)切取病灶組織行病理活檢從而造成一些良性病變不必要的醫(yī)源性損傷。目前皮膚惡性黑色素瘤相關(guān)基礎(chǔ)研究也在不斷深入，該病的發(fā)病機制不斷被闡明，新的生物標志物及藥物靶點不斷被發(fā)現(xiàn)，惡性黑色素瘤的診斷、分期與治療將更為精準。因此，黑色素瘤治療未來的方向?qū)⒓性诩毎盘栟D(zhuǎn)導、腫瘤微環(huán)境、細胞因子治療、抗腫瘤免疫的上調(diào)等方面。此外，腫瘤科、病理科、影像科、整形科等多學科合作不斷加強，惡性黑色素瘤患者在不久的將來將得到一站式、個體化的精準治療。