二黃二冬湯防治鼻咽癌放療患者放射性腦損傷*

黃維，趙迪，蔣云飛，宋威，鹿紅

1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院／江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 222000；2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008

鼻咽癌是最常見的頭頸部腫瘤。近年來，隨著精確放療化療及靶向治療的綜合應用，患者的生存期進一步延長，放射性損傷也隨之出現(xiàn)［1］。放射性腦損傷（radiation induced brain injury，RIB）多發(fā)生于鼻咽癌患者放療后，腦組織受到射線輻射后產生的直接或繼發(fā)性損傷，以進行性局部腦壞死或彌散性腦受損為主要表現(xiàn)，有時甚至致死，是放射治療后的嚴重遠期并發(fā)癥之一，嚴重影響患者的預后和生活質量，給個人、家庭和社會帶來巨大的負擔［2］。RIB發(fā)病率可達3／10萬，病死率高達0.7／10萬［3］。目前，臨床上所觀察到的多為晚期腦損傷，缺乏有效的治療手段，治療效果欠佳。因此，如何降低RIB的發(fā)病率是臨床醫(yī)務工作人員關注的重點。

中醫(yī)認為，鼻咽癌屬“鼻淵”“上石疽”“控腦砂”“真頭痛”范疇。正氣虧虛是鼻咽癌的發(fā)病機制［4］，由于機體正氣內虛，邪毒乘虛而入，使得機體陰陽失和，臟腑功能紊亂，繼而氣滯、血瘀、痰凝、熱毒膠結聚集在鼻咽處，最后引發(fā)為腫瘤［5－6］。RIB屬中醫(yī)“頭痛”“眩暈”“中風”等范疇［7］。放射線可以被認為是熱毒之邪，熱毒傷陰，放射性腦損傷患者多為氣陰兩虛證候。筆者結合臨床實踐，自擬二黃二冬湯，該方以麥冬、天冬養(yǎng)陰生津，黃芪、姜黃健脾輔中，行氣活血，扶正祛邪。筆者采用自擬二冬二黃湯防治鼻咽癌患者急性放射性腦損傷療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年4月在南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院就診的行放射治療的鼻咽癌患者80例。按照隨機數(shù)字法分為對照組和中藥組各40例。對照組男18例，女22例；年齡35～60（50.00±7.00）歲。中藥組男20例，女20例；年齡40～65（55.26±6.49）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 中醫(yī)診斷標準所有入組患者均符合氣陰兩虛證的診斷。主癥：患者頭暈，頭痛，視物模糊，惡心嘔吐，面麻；次癥：患者嘴唇干燥，味覺減弱，嗅覺減弱，舌紅少苔；脈癥：沉且細。有兩個以上的主癥，或者1個主癥兩個次癥［8］。

1.3 病例納入與排除標準（自擬）納入標準：所有患者均符合病理學診斷；本研究患者及家屬均知情，已簽署知情同意書，經過倫理委員會批準。排除標準：嚴重肝腎功能異常，數(shù)據資料不全，患者及家屬不同意入組，無法耐受口服或鼻飼中藥者。

1.4 治療方法對照組和中藥組均采用能量為6 MV－X線進行放射治療，劑量為66～70 Gy，每次1.8～2.14 Gy，每周5次，連續(xù)治療6～7周，同步TP方案化療。如出現(xiàn)放射性腦損傷的癥狀常規(guī)行糖皮質激素及脫水治療。中藥組在對照組治療基礎上給予口服自擬二黃二冬湯。方藥組成：生黃芪10 g，姜黃10 g，麥冬15 g，天冬15 g。以上中藥均由本院藥房提供。水煎兩次，取汁混合，每天1劑，分兩次溫服，直至放療結束。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫(yī)證候療效主要包括頭暈、頭痛、視物模糊、嗜睡及其他中樞神經系統(tǒng)功能障礙等。

1.5.2 卡氏評分80～100分表示患者可勉強進行正常活動或者能夠正?；顒忧覠o疾病癥狀；60～79分表示患者生活能自理但不能從事正常的生活；40～59分表示患者生活不能自理，需要給予一定的幫助；40分以下表示患者生活不能自理或者患者病情危急。評分越高表明患者的生活質量越好。與治療前相比，增加10分為生活質量改善，增加或者減少10分以下為生活質量穩(wěn)定，減少10分以上為生活質量減退。

有效率＝（改善＋穩(wěn)定）／n×100%

1.5.3 免疫功能CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平采用BD FACS－Calibur流式細胞儀與抗體試劑盒通過抗體雙標法測定外周血T細胞亞群CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋的水平［9］。

1.5.4 Bax、Bcl－2蛋白首先，在兩組患者空腹的狀態(tài)下，抽取其治療前和治療后3 mL的靜脈血，－80℃保存。其次，以5 cm的離心半徑，3 000 r·min－1的轉速，10 min后對其進行檢測。最后，采用Western blotting法檢測Bax、Bcl－2蛋白水平，清洗標本時使用PBS緩沖液，將緩沖液分離以后裂解30 min，對蛋白濃度進行測定，再加入適量的SDS－PAGE蛋白緩沖液電泳10 min，在浸泡電轉膜時加入10%的牛奶，常溫下封閉1.5 h，12 h后使用PBST清洗5×5 min后，與二抗常溫下預敷2 h，再次使用PBST清洗5×5 min后，加入顯色劑，對Bax、Bcl－2蛋白水平進行檢測［10］。

1.6 療效判定標準判定標準分為無、輕、中、重度4級，予以0、1、2、3分，治療前后各評價1次；中醫(yī)證候療效評價，針對患者氣陰兩虛證，參照尼莫地平法，分為痊愈、顯效、有效、無效4個等級進行評價［11］。

有效率＝（痊愈＋顯效＋有效）／n×100%

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；等級資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，平均值差異性采用Z檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較中藥組中醫(yī)證候有效率為75.0%，對照組為47.5%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 例

2.2 兩組患者卡氏評分療效比較治療后，中藥組卡氏評分有效率為80%，對照組為50%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者卡氏評分療效比較 例

2.3 兩組患者治療前后CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平比較治療后，兩組患者CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平均升高，且中藥組以上指標高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平比較 （±s，%）

表3 兩組患者治療前后CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋水平比較 （±s，%）

組別 n CD3＋CD4＋CD8＋CD4＋／CD8＋治療前 治療后對照組40 54.28±2.13 60.85±3.15 34.62±1.87 38.69±1.72 20.69±1.85 21.69±1.12 1.85±0.78 2.03±0.治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后45中藥組40 54.29±2.10 54.32±1.98 34.67±1.78 35.00±1.23 21.08±1.79 22.00±1.07 1.84±0.92 1.99±0.12 t值 0.0211 11.100 0.123 11.040 0.958 1.266 0.052 0.543 P值 0.983 0.001 0.903 0.001 0.341 0.209 0.958 0.58 9

2.4 兩組患者治療前后血清Bax、Bcl－2蛋白水平比較治療后，兩組患者Bax水平均高于對照組，且中藥組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者Bcl－2蛋白水平低于治療前，且中藥組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后Bax、Bcl－2水平比較 （±s，μg·L－1）

表4 兩組患者治療前后Bax、Bcl－2水平比較 （±s，μg·L－1）

組別 n Bax Bcl－2治療前 治療后對照組40 40.98±5.69 69.98±6.02 173.56±34.89 146.9治療前 治療后7±9.67中藥組40 40.90±5.96 75.96±8.66 173.26±32.85 104.99±2.88 t值 0.061 3.586 0 26.310 P值0.951 0.001 1.000 0.001

2.5 兩組患者發(fā)生放射性腦損傷情況比較治療后，兩組患者發(fā)生放射性腦損傷比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者發(fā)生放射性腦損傷情況比較 例

3 討論

鼻咽癌患者放療后出現(xiàn)的放射性腦損傷是一種局部區(qū)域性損傷，且腦損傷的MRI表現(xiàn)與照射野基本相吻合［12］，放射性腦損傷的發(fā)生率與放射劑量呈正相關，因放射性腦損傷而死亡的鼻咽癌患者為8%～20%［13－14］。中醫(yī)認為，放射性治療后的鼻咽癌患者多屬肺熱，因為肺開竅于鼻，肺氣通于鼻，肺氣不和則上焦熱盛，迫血離經出現(xiàn)鼻衄，若氣血凝滯，津液壅塞行結，則變生瘡疽，瘀血不散，肝郁氣逆，膽必受累，肝膽毒熱，可移于腦［15］。

放射線被稱為外來之邪，致病速度較快，當機體受到放射性損傷以后就會發(fā)生免疫反應，而自由基、炎癥因子、代謝毒素等有害物質都會嚴重影響鼻咽癌患者的身體健康，所以，中醫(yī)認為，放射線乃熱毒之邪［16－17］。

鼻咽癌患者本就氣陰兩虛，加之放射線的熱毒之邪，會加重鼻咽癌患者氣陰兩虛的癥狀［18］。此時，邪毒會乘虛而入，進而加重機體內陰陽失和，臟腑功能紊亂的程度，而體內津液虧虛不能上乘以致口干、口渴、鼻咽部干燥甚至吞咽困難，影響患者日常生活［19－20］。

筆者基于醫(yī)大師周仲瑛教授“瘀熱”理論，選取麥冬和天冬為君藥。麥冬性甘質潤，滋陰生津，潤肺清心；天冬味甘性寒，養(yǎng)陰潤燥，清肺生津［21］。同時考慮放化療與癌病共致患者脾虛，中氣下陷，因此輔以黃芪、姜黃健脾輔中、行氣活血。黃芪健脾輔中，升陽舉陷，益衛(wèi)固表，可以清除多種自由基，改善因脂質異常的腦損害作用。姜黃行氣活血，通血止痛；其化學成分為姜黃酮、芳姜黃酮、姜黃素。姜黃素為姜黃的主要成分，具有減輕炎癥反應、抗氧化、清除自由基等多種功能，對神經系統(tǒng)等多個系統(tǒng)等都具有藥理作用［22］，還可促進受損傷血腦屏障的恢復。麥冬養(yǎng)陰生津、潤肺清心，性甘寒質潤，具有陰柔之性，但滋陰而不膩滯，清熱而不傷胃，且能清心經之熱而除煩安神，養(yǎng)心陰之虛而生血復脈?！侗静菡x》載：麥冬，其味大甘，膏脂濃郁，故專補胃陰，滋津液，本是甘藥補益之上品。天冬養(yǎng)陰潤燥，清肺生津，含有天門冬素（天冬酰胺），具有升白細胞，增加網狀內皮系統(tǒng)吞噬功能及提高免疫功能作用，有抗細胞突變的作用，通過作用于腫瘤細胞的cAMP，從而達到抑制腫瘤細胞的增殖作用。

CD3＋是指成熟的T淋巴細胞，是T淋巴細胞表面的抗原［23］。在肝臟移植、骨髓移植時可以利用這種抗體清除T細胞，減輕免疫反應，提高移植成功率，CD3＋和CR結合，可以向T淋巴細胞內傳遞抗原信號［24－25］。CD4＋細胞位于T細胞的表面，是人體免疫系統(tǒng)中的一種重要免疫細胞，也被稱為免疫系統(tǒng)的輔助細胞，可對抗微生物和病毒［26－27］。CD8＋是T淋巴細胞的一個亞群體，細胞毒細胞活化后可進一步分解成為有效的對應細胞，CD8＋和其他類型的T細胞一樣來源于骨，在胸腺里面成熟，成熟以后可隨著胸腺循環(huán)，最后到達身體中的每一個部位，主要存在脾臟中，可催化免疫受體酪氨酸激活基序中的酪氨酸殘基磷酸化［28］。本研究中，中藥組CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋水平降低，CD8＋水平升高，影響了機體的免疫功能、有效抑制炎性細胞的激活，降低抗原效果顯著。

Bax基因是人體最主要的凋亡基因，它可出現(xiàn)在肝細胞、腎小管的上皮細胞、呼吸系統(tǒng)的上皮細胞和支氣管平滑肌、血管平滑肌細胞中［29－30］。Bcl－2基因是一種癌基因，可以抑制由多種細胞毒因素所引起的細胞死亡，能夠增強觀察細胞對大多數(shù)細胞毒素的抵抗性，也可增強細胞對DNA損傷因子的抵抗性［31－32］。本研究中，二黃二冬湯改善了Bax、Bcl－2的水平，緩解了病情的發(fā)展。

本研究顯示，治療后，中藥組中醫(yī)證候有效率為75.0%，對照為47.5%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，中藥組卡氏評分有效率為80.0%，對照組為50.0%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋均升高，且中藥組以上指標高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者Bcl－2蛋白水平低于治療前，且中藥組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者Bax水平均高于對照組，且中藥組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者發(fā)生放射性腦損傷比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

綜上，自擬二黃二湯防治鼻咽癌放療患者放射性腦損傷療效顯著，可改善患者中醫(yī)證候評分，提高患者免疫功能，延緩病情的發(fā)展。