兒童原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥的中醫(yī)證型分布及用藥規(guī)律*

陳乃清，溫曉瑩，張麗嬌，李亞美，李燕羽，劉愛(ài)華，楊慧儀，曾維嘉，裴俊娟，黃清明

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120；2.廣東省中醫(yī)院羅笑容名醫(yī)工作室，廣東 廣州 510120；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006

兒童原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）是小兒難治性腎病綜合征的最常見病理類型之一，約占小兒腎病綜合征中的6.9%［1］，且FSGS近年來(lái)呈上升趨勢(shì)［2］。FSGS患兒易出現(xiàn)激素原發(fā)或繼發(fā)耐藥、頻復(fù)發(fā)，單純服用激素療效不佳，西藥不良反應(yīng)多等問(wèn)題［3］。若能對(duì)患兒進(jìn)行準(zhǔn)確的中醫(yī)辨證施治，可以有效增加患兒對(duì)激素的敏感性，減少免疫抑制劑的使用以及不良反應(yīng)的發(fā)生，改善生活質(zhì)量、促進(jìn)康復(fù)。筆者詳細(xì)整理了20例臨床療效較好的FSGS患兒的中醫(yī)資料，為使用中醫(yī)藥增加FSGS患兒激素敏感性、減少免疫抑制劑的使用以及不良反應(yīng)的發(fā)生提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2009年1月至2019年12月在廣東省中醫(yī)院住院就診的FSGS患兒20例，行腎穿刺活檢術(shù)病理診斷為FSGS的患兒，男14例，女6例；年齡2～13（8.05±3.41）歲；病程0.17～100.00（38.24±34.98）個(gè)月；住院時(shí)間6～96（28.15±25.78）d。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)（自擬）①符合腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。②完善腎穿刺活檢術(shù)，病理診斷為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥。③依從性好，定期復(fù)查，遵醫(yī)囑規(guī)律服用中藥，方藥、劑量完整。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)（自擬）①繼發(fā)性和先天性腎病綜合征。②因精神疾患無(wú)法配合或其他因素未完善腎穿刺活檢術(shù)的患兒。③依從性差，不能規(guī)律服用中藥，方藥、劑量缺失。④因既往有腫瘤，嚴(yán)重呼吸、血液、心血管系統(tǒng)疾病等基礎(chǔ)疾病需要綜合治療者。

1.4 辨證分型對(duì)所有患兒進(jìn)行辨證分析，記錄本次住院過(guò)程中證型變化。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中慢性腎小球腎炎的中醫(yī)證候分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行辨證［4］。

1.5 中藥名稱規(guī)范參照中國(guó)中醫(yī)藥出版社第7版《中藥學(xué)》［5］和2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》［6］對(duì)部分中藥名稱進(jìn)行規(guī)范。如山萸肉、山茱萸統(tǒng)一為山茱萸等。注意檢查核對(duì)，剔除沒(méi)有具體劑量的組方。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法治療過(guò)程中中醫(yī)癥狀等信息錄入Excel2007表格中進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，運(yùn)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，采用描述性統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)分析。用藥分析將專人篩選后的處方利用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件，通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“中藥分析”功能，利用系統(tǒng)“數(shù)據(jù)查詢”功能，按指定方劑名稱“腎病綜合征”提取錄入系統(tǒng)的處方299個(gè)。統(tǒng)計(jì)分析方法為該軟件自帶的挖掘算法，包括藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律分析、新方分析等［7］。該數(shù)據(jù)挖掘方法與臨床經(jīng)驗(yàn)基本一致，且更為科學(xué)［8］。

2 結(jié)果

2.1 證型的研究結(jié)果

2.1.1 中醫(yī)癥狀分析19例患兒出現(xiàn)浮腫，其中3例雙眼瞼、1例雙下肢單一部位浮腫，其余15例出現(xiàn)2個(gè)部位以上浮腫（頭面部13例、腹部12例、陰囊8例、雙下肢15例），見表1。

表1 中醫(yī)癥狀分析 例

2.1.2 中醫(yī)本證病位分布情況FSGS患兒病位主要分布于脾（19次例）、腎（16次例），見圖1。

圖1 中醫(yī)本證病位分布情況

2.1.5 標(biāo)證數(shù)量與住院時(shí)間的關(guān)系標(biāo)證出現(xiàn)個(gè)數(shù)越多，住院時(shí)間越長(zhǎng)（P＜0.05），見圖4。

圖4 標(biāo)證數(shù)量與住院時(shí)間的關(guān)系

2.1.3 中醫(yī)標(biāo)證分布情況其中FSGS患兒標(biāo)證中出現(xiàn)例次由多至少次序排列的是血瘀（14例次）、水濕（13例次）、風(fēng)邪（7例次）、濕濁（6例次）、濕熱（5例次）、痰濁（3例次）、熱毒（1例次）、風(fēng)濕熱（1例次），見圖2。

圖2 中醫(yī)標(biāo)證分布情況

2.2 方藥的研究結(jié)果

2.2.1 不同功效方劑的分布情況20例FSGS患兒住院期間共使用299個(gè)中藥處方，將同一患兒連續(xù)使用的相同處方合并后統(tǒng)計(jì)出37個(gè)主方，1個(gè)自擬外感方。其中祛濕劑共13首，補(bǔ)益劑共11首，解表劑共6首，其余方劑1～2首，見表2。

表2 中藥主方類型分析

2.1.4 本證數(shù)量與病程的關(guān)系本證數(shù)量越多，病程時(shí)間越長(zhǎng)（P＜0.05），見圖3。

圖3 本證數(shù)量與病程的關(guān)系

中藥主方出現(xiàn)頻次最多的是五皮飲共9例次，麻黃連翹赤小豆湯、五苓散、四君子湯各7例次，真武湯出現(xiàn)6例次，苓桂術(shù)甘湯、自擬外感方各出現(xiàn)4次，其余主方出現(xiàn)1～2次，見圖5。

圖5 中藥主方頻次分析

2.2.2 用藥四氣五味及歸經(jīng)分析治療FSGS處方中所使用的129味藥中，藥性以溫藥為主，其次為平性、寒性之品，累計(jì)頻率達(dá)93.41%，熱性及涼性藥物較少，見圖6。

圖6 治療FSGS處方藥物的四氣分析

藥味以甘藥為主，其次為辛藥、苦藥，累計(jì)頻率為88.71%，酸性、咸性、澀性藥物較少使用，見圖7。

圖7 治療FSGS處方藥物的五味分析

歸經(jīng)以肺、脾經(jīng)為主，其次為胃經(jīng)、心經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)，累計(jì)頻率為82.94%，見圖8。

圖8 治療FSGS處方藥物的歸經(jīng)分析

2.2.3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則的研究使用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”，將“置信度”設(shè)為0.8，“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為60，點(diǎn)擊“組方規(guī)律”，其中頻數(shù)在60次以上的藥物組合共17組，見表3。

表3 治療FSGS處方藥物中頻數(shù)≥60次的藥物組合

居前5位的藥物組合分別為“白術(shù)，茯苓”“甘草，茯苓”“白術(shù)，甘草”“白術(shù)，甘草，茯苓”“白術(shù)，玉米須”。點(diǎn)擊“規(guī)則分析”，得到11個(gè)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表4。

表4 治療FSGS處方藥物中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

治療FSGS常用的藥物組合為“甘草，白芍，白術(shù)”“白芍，茯苓，白術(shù)”“麻黃，杏仁”，其核心藥物為甘草、白術(shù)、茯苓、玉米須、白芍、蟬蛻、地龍等，見圖9。

圖9 治療FSGS處方藥物的核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

兒童腎病綜合征中醫(yī)病名為“水腫”或“尿濁”，F(xiàn)SGS患兒的水腫表現(xiàn)尤為突出，20例患兒有19例出現(xiàn)不同程度浮腫，15例出現(xiàn)多部位水腫，以腹部、會(huì)陰部、雙下肢水腫為主。本虛標(biāo)實(shí)是本病主要的病機(jī)，本虛病位以脾最多，其次為腎。邪實(shí)以血瘀、水濕最為常見，其次為風(fēng)邪、濕濁、濕熱、痰濁。治療上，急則治其標(biāo)，緩則治其本，急性期以治療外因、疏風(fēng)解表、驅(qū)邪外出為主；危重期先救腎陽(yáng)，以防陽(yáng)氣厥脫之證；緩解期是中醫(yī)治療本病之關(guān)鍵，以治療內(nèi)因?yàn)橹鳎?］。

3.1 FSGS的證型分布規(guī)律

3.1.1 本證較多，且易相互轉(zhuǎn)化本研究發(fā)現(xiàn)FSGS的本證并不唯一，在疾病的不同階段可出現(xiàn)不同本證的相互轉(zhuǎn)化，同時(shí)本證出現(xiàn)的數(shù)量多少與病程時(shí)間長(zhǎng)短呈正相關(guān)（P＜0.05），病程越久，F(xiàn)SGS病情越復(fù)雜。本證以脾腎氣虛、脾腎陽(yáng)虛為主，脾氣虛、脾腎氣虛、脾陽(yáng)虛、腎陽(yáng)虛、脾腎陽(yáng)虛在病程中可相互轉(zhuǎn)化，期間可兼現(xiàn)陰虛證候。《兒科萃精·水腫門》言：“小兒陰水，因脾腎虛弱而成，脾虛不能制水，腎虛不能主水，以致外泛作腫，內(nèi)停作脹［10］?！蹦I主水，調(diào)節(jié)全身水液代謝，腎氣虛則封藏?zé)o力，不能固攝水谷精微，腎陽(yáng)虛則氣化無(wú)力，水液運(yùn)行失調(diào)，開闔失常，進(jìn)而導(dǎo)致尿蛋白、水腫、少尿等。脾主運(yùn)化，轉(zhuǎn)輸、布散水谷精微，脾臟功能失常，出現(xiàn)水液代謝失常，清陽(yáng)不升，濁陰不降，水液停滯，故出現(xiàn)大量蛋白尿及水腫。一般而言，若患兒病情相對(duì)穩(wěn)定，則以輕癥更為常見，健脾為主；若出現(xiàn)復(fù)發(fā)和水腫加重，則常需同時(shí)兼顧脾腎；若嚴(yán)重至接近腎上腺減退皮質(zhì)危象，須以溫腎為主。此外，臨床上過(guò)度使用溫陽(yáng)、利水之品（尤其是糖皮質(zhì)激素和利尿劑等西藥），易出現(xiàn)陰虛證候，此時(shí)需固護(hù)陰津。

3.1.2 標(biāo)證以血瘀證最多，水濕證貫穿病程始終水腫是本病的主要表現(xiàn)，水濕既是病理產(chǎn)物又是致病因素，一直貫穿其中。本研究出現(xiàn)例次最多的標(biāo)證是血瘀證（共14例）（見圖2），唐容川《血證論·腫脹》曰：“又有瘀血流注，亦發(fā)腫脹者，乃血交成水之證?！薄梆鲅?，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也［11］?！笨梢姡龊退疂裰白鳛椴±硪蛩乜上嗷マD(zhuǎn)化，交互為患。從西醫(yī)角度亦可得到佐證，F(xiàn)SGS患兒的高脂血癥和高凝狀態(tài)均為中醫(yī)血瘀證的體現(xiàn)，而腎臟病理中的小球節(jié)段硬化、間質(zhì)纖維化、毛細(xì)血管塌陷、腎小球與包曼氏囊粘連、足突融合等，均可理解為中醫(yī)血瘀證的微觀表現(xiàn)。水濕之邪具有纏綿、黏滯的特點(diǎn)，符合FSGS纏綿難愈的臨床特點(diǎn)。

3.2 常用方劑分析本研究中FSGS患兒住院期間共使用299個(gè)中藥處方（詳見表2），合并后統(tǒng)計(jì)出37個(gè)主方。按方劑功效統(tǒng)計(jì)（詳見圖5），祛濕劑最多，其次為補(bǔ)益劑，祛濕劑中以五皮飲、麻黃連翹赤小豆湯、五苓散等使用最多，補(bǔ)益劑中以四君子湯、真武湯較為常用。對(duì)于血瘀證的治療，雖未體現(xiàn)在主方上，但大部分主方均有加活血化瘀類中藥，詳見后面藥物分析。從主方使用來(lái)看，也能看出本病本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，急性期和緩解期的標(biāo)本兼治方面，根據(jù)辨證有所側(cè)重。

急性期以治療外因，疏風(fēng)解表、驅(qū)邪外出、清熱化濕為主，其中祛濕劑使用最多，約占40.5%，使用頻次最多，祛濕始終貫穿于FSGS患兒的治療中，同時(shí)因水濕與血瘀的相互影響、相互作用，常配以地龍、桃仁、赤芍等活血化瘀藥物。此外，風(fēng)邪、濕熱導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，須引起足夠重視，臨床上風(fēng)熱證多用桑菊飲、銀翹散；風(fēng)寒證多用桂枝湯、小青龍湯等，濕熱證多用三仁湯、藿樸夏苓湯等；下焦?jié)駸嶙C多用八正散等。

緩解期以治療內(nèi)因?yàn)橹?，以補(bǔ)腎為主還是健脾為主，自古至今均有醫(yī)家爭(zhēng)論。筆者推崇清代醫(yī)家王旭高之言［12］：“久病虛羸，胸?zé)o痞滿者宜補(bǔ)腎，胸有痞滿者宜補(bǔ)脾?！逼馓撓鄬?duì)較輕，脾腎陽(yáng)虛相對(duì)較重，多伴隨臨床用藥和飲食勞倦而相互轉(zhuǎn)化，治療本證時(shí)，須根據(jù)病情輕重程度調(diào)整兼顧脾腎，根據(jù)患兒當(dāng)前寒熱虛實(shí)的比例、氣血津液運(yùn)行的狀態(tài)，進(jìn)行遣方用藥。

此外，從中醫(yī)角度來(lái)看，筆者認(rèn)為他克莫司、糖皮質(zhì)激素均以溫補(bǔ)脾腎為主，臨證時(shí)西藥的劑量和種類不容忽視，若患兒病情相對(duì)穩(wěn)定，則以健脾為主，若出現(xiàn)復(fù)發(fā)和水腫加重，則常須兼顧脾腎。氣虛證多選用四君子湯、腎氣丸加減，陽(yáng)虛證多選用苓桂術(shù)甘湯、實(shí)脾飲、真武湯加減。

3.3 常用中藥分析常用中藥以辛甘溫藥為主，溫性藥物占41.8%，其次為平性、涼性之品，少用大寒大熱類藥物；歸經(jīng)以肺、脾、腎為主，以脾為核心，與心、肝亦有相關(guān)。辛可發(fā)表散寒，甘能補(bǔ)益緩急，溫可行氣利水，其中入脾經(jīng)的甘溫類中藥最為常用，其次為入肺經(jīng)的辛平類中藥。使用率最高的補(bǔ)虛藥：甘草、白術(shù)、茯苓等，理肺解表藥：桑白皮、杏仁等，利水滲濕藥：玉米須，理氣藥：大腹皮，溫里藥：附子，熄風(fēng)止痙藥：蟬蛻，活血化瘀藥：地龍等。對(duì)組方規(guī)律進(jìn)行分析，白術(shù)、白芍、茯苓、甘草、玉米須、蟬蛻、地龍位居圖中核心位置，是治療FSGS的核心藥物。其中白術(shù)為健脾之要藥；而茯苓既能健脾益氣，又能淡滲利水，兩藥相配，既可健脾益氣，又可行氣利水；再加甘草，則加強(qiáng)了補(bǔ)益脾胃之力；玉米須性味甘淡，有利尿消腫、平肝利膽的作用；地龍通絡(luò)活血、清熱利尿；蟬蛻具有疏風(fēng)散熱之效。

正如張仲景所言：“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之?！盕SGS表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，隨著寒熱虛實(shí)的比例和氣血津液運(yùn)行狀態(tài)的變化，本證和標(biāo)證也隨之變化，臨證時(shí)需謹(jǐn)守病機(jī)，辨證論治。本研究發(fā)現(xiàn)，臨證時(shí)常以益氣健脾為主方，并配合利水消腫、通絡(luò)活血及疏風(fēng)散熱。FSGS患兒大多病情相對(duì)穩(wěn)定，此時(shí)以脾氣虛相對(duì)多見，應(yīng)健脾為主，多以四君子湯、參苓白術(shù)散為主方加減；若出現(xiàn)復(fù)發(fā)和水腫加重，常需同時(shí)兼顧脾腎，以苓桂術(shù)甘湯、實(shí)脾飲等為主方加減；若嚴(yán)重至接近腎上腺減退皮質(zhì)危象，須以溫腎為主，以真武湯、四逆湯加減；對(duì)于大劑量使用激素、鈣磷酶調(diào)節(jié)劑、利尿劑等藥物和青春期（生長(zhǎng)發(fā)育高峰階段）時(shí)，常兼有陰虛火旺表現(xiàn)，以六味地黃丸、知柏地黃丸等為主方加減。水濕作為病理產(chǎn)物一直貫穿其中，幾乎各個(gè)階段均應(yīng)兼顧祛濕劑，以五皮飲、五苓散、麻黃連翹赤小豆湯等多見。血瘀是導(dǎo)致本病遷延難愈的主要病理因素之一，常配以地龍、桃仁、赤芍等活血化瘀藥物。此外，患兒多因感受外邪而復(fù)發(fā)，根據(jù)寒熱虛實(shí)辨證施治，解表祛邪即可。

當(dāng)然，本研究也存在一些不足，僅篩選到20例FSGS住院患兒。雖然病例不多，但本研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，寧缺毋濫，剔除門診就診病例（受影響因素太多），精心挑選療效較佳的住院患兒，詳細(xì)記錄每一個(gè)患兒用藥前后的寒熱虛實(shí)之變化，仔細(xì)分析每一例FSGS患兒的辨證用藥，一共整理出299個(gè)方、129味藥、3 433次用藥頻次，并找到行之有效的一些用藥規(guī)律，對(duì)同行遣方用藥具有借鑒意義。下一步將開展多中心中醫(yī)院臨床研究，或設(shè)計(jì)簡(jiǎn)便且易于家長(zhǎng)觀察記錄的家庭手冊(cè)，收集一些依從性好的FSGS門診病例，增加研究例數(shù)。