桃葉珊瑚苷藥理作用及分子機(jī)制研究進(jìn)展

朱志銘，任朝興，馬 博

(南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 211800)

桃葉珊瑚苷(aucubin, AU)，又稱為珊瑚木苷，是一種天然的環(huán)烯萜苷化合物，其結(jié)構(gòu)式見圖1。1905年，AU被首次發(fā)現(xiàn)于東瀛珊瑚(AucubachinensisBenth.)的葉中[1]，是玄參(ScrophularianingpoensisHemsl)、杜仲(EucommiaulmoidesOliver)和車前草(PlantagodepressaWild)等中草藥的有效成分之一。AU具有廣泛的藥理活性，可以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)(oxidative stress)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(endoplasmic reticulum stress)，降低炎癥(inflammation)等，起到抑制神經(jīng)、生殖、心血管、骨和眼損傷的作用[1]。筆者綜述了AU的藥理作用及其分子機(jī)制，以期為AU的研究和開發(fā)應(yīng)用提供相關(guān)參考。

圖1 AU結(jié)構(gòu)示意

1 桃葉珊瑚苷的分子機(jī)制

AU是一種高活性物質(zhì)，對核因子E2 相關(guān)因子2(Nrf2)、核因子-κB(NF-κB)、腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)、NO、C-Jun 氨基末端激酶(JNK)等多條信號通路均有調(diào)節(jié)作用。

1.1 激活Nrf2信號通路

Nrf2是一種參與細(xì)胞內(nèi)氧化微環(huán)境調(diào)控的重要轉(zhuǎn)錄因子，正常生理狀態(tài)下，環(huán)氧氯丙烷(ECH)相關(guān)蛋白 1(Keap1)可以與Nrf2結(jié)合，進(jìn)一步通過泛素化或蛋白酶途徑將其降解。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，Keap1 中的高反應(yīng)性半胱氨酸殘基被氧化，Keap1 無法與Nrf2 結(jié)合以進(jìn)行泛素化。隨后，Nrf2 積累并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，與抗氧化反應(yīng)元件(ARE)結(jié)合，啟動下游超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化酶的翻譯和轉(zhuǎn)錄，修復(fù)氧化損傷，在治療男性不育、骨關(guān)節(jié)炎(OA)、糖尿病(DM)等疾病中發(fā)揮著重要作用[2]。

AU可以誘導(dǎo)Keap1構(gòu)象改變，使Keap1和Nrf2分離，阻止Nrf2的降解，促進(jìn)Nrf2核易位，上調(diào)SOD、CAT、GSH-Px等抗氧化酶的蛋白表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)源性抗氧化防御[3- 4]，治療胃黏膜損傷、內(nèi)皮功能障礙、骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病等疾病[4-8]，AU對Nrf2的調(diào)節(jié)過程見圖2。

圖2 AU對Nrf2的調(diào)節(jié)示意

1.2 激活A(yù)MPK信號通路

AMPK是一種雜合三聚體，含有α催化亞基以及β、γ調(diào)節(jié)亞基，是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量、自噬和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵蛋白，在治療脂肪肝、高脂血癥等疾病中發(fā)揮著重要作用[9-10]。

AU對AMPK的調(diào)節(jié)示意見圖3。AU通過促進(jìn)乙酰輔酶A(ACC)的磷酸化，激活蛋白激酶B(AKT)，促進(jìn)AMPKα和AMPKβ的磷酸化，以激活PPARα、 PPARγ以及Nrf2，從而抑制脂肪的生成和促進(jìn)脂肪酸的氧化，可用于治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)[10]。

圖3 AU對AMPK的調(diào)節(jié)示意

1.3 激活NF-κB信號通路

NF-κB是一種與炎癥激活密切相關(guān)的重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞增殖等過程中發(fā)揮著重要作用。NF-κB在穩(wěn)定狀態(tài)下，以一種異源三聚體復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，其中最廣泛的結(jié)構(gòu)是由2個亞基p65、p50和一個抑制性亞基IκB組成。在炎癥、細(xì)胞因子等因素的刺激下，細(xì)胞膜上受體蛋白通過激活I(lǐng)κB激酶(IKKα)，隨后IKKα將細(xì)胞內(nèi)NF-κB·IκB復(fù)合物的IκB亞基調(diào)節(jié)位點(diǎn)的絲氨酸磷酸化，使得IκB亞基被泛素化修飾，進(jìn)而被蛋白酶降解，從而釋放NF-κB p65二聚體，游離的NF-κB p65會進(jìn)入細(xì)胞核，啟動下游白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等炎癥因子的翻譯和轉(zhuǎn)錄，在動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病等疾病的發(fā)展中起到重要作用[11-12]。

AU對NF-κB的調(diào)節(jié)示意見圖4。AU可以抑制IKKα的活化，降低IκB的活性，進(jìn)而阻止NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位，以下調(diào)下游基因的轉(zhuǎn)錄以及炎癥因子的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)[4, 13]，可用于治療動脈粥樣硬化、干眼病、骨關(guān)節(jié)炎以及糖尿病腎病(DN)等疾病[4, 6, 13-15]。

圖4 AU對NF-κB的調(diào)節(jié)示意

1.4 調(diào)控NO

NO是一種不穩(wěn)定具有反應(yīng)性的自由基，由一氧化氮合酶(NOS)生成，NOS有3種亞型，分別為神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)及內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)[16]。

由nNOS產(chǎn)生的NO對心臟的心肌收縮和舒張具有調(diào)節(jié)作用[17]。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，AU均可誘導(dǎo)nNOS表達(dá)增加，提高NO水平，抑制心肌梗死(MI)引起的左心室重構(gòu)(LVR)[18]。然而，在對骨關(guān)節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn)，AU可以抑制iNOS的mRNA和蛋白表達(dá)，以抑制NO的形成，治療骨關(guān)節(jié)炎[13]。

1.5 其他

JNK是一種應(yīng)激活化蛋白激酶，易感受到細(xì)胞因子、紫外線和生長因子等胞外刺激，在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、增殖和炎癥等細(xì)胞功能中起到重要作用，對治療骨關(guān)節(jié)炎、男性不育具有重要意義[19-20]。

AU對JNK的調(diào)節(jié)示意見圖5。AU可以抑制JNK的磷酸化，抑制BAX的蛋白表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2的蛋白表達(dá)，抑制半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶(Caspase-3)的剪切，以抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)生殖系統(tǒng)以及減緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程[3, 21]。

圖5 AU對JNK的調(diào)節(jié)示意

炎癥小體(inflammasome)活化是由多蛋白復(fù)合物組裝信號介導(dǎo)的炎癥相關(guān)的Caspase活化以及IL-1β等炎癥因子的成熟過程。其中常見的NACHT、LRR 和PYD 結(jié)構(gòu)域包含蛋白3(NLRP3)炎癥小體由NLRP3、ASC以及p-Caspase-1間的相互作用形成，其與心血管疾病的發(fā)展密切相關(guān)[22-23]。

AU對NLRP3炎癥小體的調(diào)節(jié)見圖6。AU通過抑制活性氧(ROS)以及硫氧還原蛋白相互作用蛋白(TXNIP)的形成，使NLRP3炎癥小體失活，抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，改善心臟功能障礙[24]。

圖6 AU對NLRP3炎癥小體的調(diào)節(jié)示意

2 桃葉珊瑚苷的藥理作用

AU有著十分廣泛的藥理活性，具有保護(hù)神經(jīng)和生殖系統(tǒng)、降低血糖水平、抗骨關(guān)節(jié)炎、抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤以及抗老化等作用。

2.1 對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用

神經(jīng)系統(tǒng)的疾病已經(jīng)是導(dǎo)致人類死亡的第二大原因[25]。神經(jīng)元細(xì)胞損傷導(dǎo)致的運(yùn)動、認(rèn)知和行為功能障礙是神經(jīng)系統(tǒng)常見的病理特征。對神經(jīng)元細(xì)胞損傷的修復(fù)可以起到治療帕金森氏病(PD)、阿爾茨海默氏病(AD)和癲癇(EP)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用[26]。

AU可促進(jìn)分化神經(jīng)元的細(xì)胞存活，增加神經(jīng)絲蛋白(NF)-H、NF-M、突觸后致密蛋白(PSD-95)、生長相關(guān)蛋白(GAP-43)以及神經(jīng)元特異核蛋白(NeuN)的蛋白表達(dá)，促進(jìn)分化神經(jīng)元的細(xì)胞存活；同時，AU還可顯著增加谷氨酸脫羧酶65/67(GAD 65/67)免疫反應(yīng)的細(xì)胞數(shù)量并上調(diào)GAD 65/67的蛋白表達(dá)，以促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞向GABA能神經(jīng)元分化，修復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞損傷[27-28]。

帕金森病小鼠在給予AU治療后，極下降測試和牽引測試中的運(yùn)動性得到恢復(fù)，多巴胺能神經(jīng)元損傷及炎癥反應(yīng)被抑制，且小鼠紋狀體中的多巴胺和酪氨酸羥化酶水平提高[29]。并且，AU可以顯著減輕大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)，降低癲癇發(fā)作強(qiáng)度，延長發(fā)作的潛伏期。給藥治療1周后，癲癇大鼠DG、Hilus、CA1和CA3海馬區(qū)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡率降低[30]。深入研究后發(fā)現(xiàn)：AU通過抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞發(fā)揮抗癲癇作用，小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化減弱，IL-1β、HMGB1、TNF-α的蛋白表達(dá)降低。此外，AU還可以增加GABA、GABAARα1和GLT-1的蛋白表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)谷氨酸濃度[14]。

總之，AU具有顯著的神經(jīng)元細(xì)胞保護(hù)作用，可以抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，治療帕金森病、癲癇等疾病。此外，AU對其他一些神經(jīng)病變也有一定的治療作用。Xue等[31]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以顯著抑制H2O2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞(從大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞獲得)凋亡，降低細(xì)胞內(nèi)丙二醛(MDA)水平，增強(qiáng)SOD、CAT和GSH-Px的活性，減輕細(xì)胞核氧化損傷，治療神經(jīng)退行性病變。紫杉醇是一種化學(xué)治療劑，會引起周圍神經(jīng)的病變，這是其主要的劑量限制副作用。Andoh等[32]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以抑制紫杉醇誘導(dǎo)的機(jī)械性異常性疼痛，以及脊髓背角神經(jīng)元的自發(fā)性和機(jī)械性刺激引起的放電。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AU通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白(CHOP)的蛋白表達(dá)，抑制外周雪旺細(xì)胞系(LY-PPB6 cells)內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以達(dá)到抑制周圍神經(jīng)機(jī)械性異常性疼痛。

2.2 對糖尿病及其并發(fā)癥的治療作用

糖尿病已成為21世紀(jì)的主要流行病，國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)曾預(yù)測到2017年，全世界共有4.51億成年人患有糖尿病[33]。AU可以降低糖尿病大鼠血糖，抑制糖尿病大鼠肝臟和腎臟中脂質(zhì)過氧化水平，提高抗氧化酶活性。并且，AU可以顯著改善糖尿病大鼠胰腺功能，增加胰β細(xì)胞的數(shù)量[34]。

長期的糖尿病狀態(tài)會導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)水平升高，進(jìn)而誘發(fā)多種嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。Jung等[35]研究發(fā)現(xiàn)：AU可顯著抑制AGEs的形成，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，AU呈劑量依賴性抑制甲基乙二醛(MGO)誘導(dǎo)的AGEs-牛血清白蛋白及其與膠原蛋白交聯(lián)物的形成，并且抑制了AGEs的形成以及在各組織(腎臟、血管、心臟和視網(wǎng)膜等)中的積累；在體外實(shí)驗(yàn)中，AU可清除MGO，具有抑制AGEs相關(guān)的各種慢性疾病的藥理潛力。

Xue等[5, 36]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以降低糖尿病大鼠的血糖水平，預(yù)防并發(fā)癥并改善糖尿病大鼠的生活質(zhì)量，減少糖尿病性腦病大鼠的Y迷宮測試的錯誤率，提高糖尿病大鼠認(rèn)知能力。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)：AU通過提高抗氧化酶活性，抑制脂質(zhì)氧化物的生成，以抑制大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮保護(hù)糖尿病大鼠神經(jīng)功能的作用。此外，Kim等[37]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞中神經(jīng)元分化和神經(jīng)突增生。并且，坐骨神經(jīng)損傷給藥治療3周后，AU促進(jìn)了軸突的延長，軸突的厚度和髓鞘增生。

Ma等[4]研究發(fā)現(xiàn)：AU可有效治療糖尿病腎病，給藥治療10周后，AU可顯著降低小鼠尿蛋白排泄率，抑制腎小球基底膜增厚和腎纖維化，減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)：AU能夠誘導(dǎo)SIRT1和SIRT3介導(dǎo)的Nrf2、FOXO3a的激活和核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)抗氧化酶以及抗氧化劑的基因表達(dá)；并且可以抑制NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位，抑制炎癥因子的表達(dá)，發(fā)揮保護(hù)腎臟組織的作用。

2.3 對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

心血管疾病是嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病之一。心肌纖維化是各種心血管疾病的關(guān)鍵特征，會損害心臟的收縮和舒張功能。Xiao等[38]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞增殖，并抑制成纖維細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞。此外，AU顯著降低了肌成纖維細(xì)胞中Collagen Ⅰ、Collagen Ⅳ及FN等纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AU通過誘導(dǎo)AMPK的磷酸化和抑制mTOR活性，以抑制成纖維細(xì)胞的增殖和活化功能[38]。此外，Park[39]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以顯著抑制小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(3T3-L1)中TNF-α的合成，抑制PAI-1、 MCP-1和IL-6在內(nèi)的動脈粥樣化脂肪因子的蛋白表達(dá)，改善肥胖癥引起的動脈粥樣硬化。

心肌梗死后會引起左心室重構(gòu)，包括左心室大小、形態(tài)、功能和細(xì)胞分子的復(fù)雜變化[40]。AU可以顯著抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的心臟內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡，改善小鼠心臟功能障礙[24]。Yang等[18]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以有效提高心肌梗死小鼠的存活率，并減緩心肌梗死誘導(dǎo)的左心室重構(gòu)過程，給藥治療2周后，氧化應(yīng)激標(biāo)志物明顯降低，心臟梗死面積減少，心臟功能得到恢復(fù)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AU通過激活nNOS/NO信號通路，增加NO的含量，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且增加硫氧還原蛋白(Trx)含量，抑制ASK1/JNK信號通路，以減緩心肌梗死引起的左心室重構(gòu)過程，增強(qiáng)小鼠的心功能和提高小鼠生存率[18]。此外，Wu等[8]還研究發(fā)現(xiàn)：AU可以通過誘導(dǎo)eNOS的表達(dá)，增加NO的含量，以達(dá)到通過激活β3-AR/adenylate cyclase/cAMP信號通路，降低心臟內(nèi)氧化反應(yīng)，抑制心肌肥大，減緩心臟重構(gòu)，改善心功能。

AU還有促進(jìn)血管生成的作用，可以抑制炎癥因子的mRNA表達(dá)，以抑制LPS所致的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞系(HUVECs)損傷[41]。此外，Chen等[42]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以促進(jìn)小鼠后肢肌肉灌注速度，減少組織損傷，促進(jìn)缺血后肢的血管生成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AU通過激活依賴于雌激素的VEGF/Akt/eNOS信號通路誘導(dǎo)血管生成，治療周圍血管疾病[41]。

2.4 抗骨質(zhì)疏松和對骨關(guān)節(jié)炎的作用

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種代謝性疾病，其特征在于成骨細(xì)胞的分化和增殖減少以及破骨細(xì)胞的過度分化與增殖。AU可以顯著上調(diào)人成骨細(xì)胞系(MG63)中CollagenⅠ、Integrinβ1、Osterix、OCN、OPN和BMP2等反映骨形成的標(biāo)志性蛋白表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，增加皮質(zhì)骨厚度、骨密度以及使小骨梁變緊密，具有潛在治療骨質(zhì)疏松癥的作用[43-44]。Zhu等[45]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以增加鈦微粒處理過的小鼠成骨細(xì)胞系(MC3T3-E1)活性，減少氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制細(xì)胞的凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AU通過激活BMP2/Smads/RunX2信號通路，增加堿性磷酸酶(ALP)的活性以及抗氧化酶和成骨因子的蛋白表達(dá)，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)；以及通過提高Bcl-2蛋白的表達(dá)，抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2基因相關(guān)X蛋白(BAX)的表達(dá)，降低MC3T3-E1細(xì)胞的凋亡率，發(fā)揮促進(jìn)成骨的作用。

骨關(guān)節(jié)炎是一種嚴(yán)重的關(guān)節(jié)退行性疾病，特征是軟骨被破壞，大約有20%～30%的成年人受其影響[46]。AU可以抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(ROS)產(chǎn)生，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制軟骨細(xì)胞凋亡；并顯著提高OA小鼠的蛋白多糖水平，減輕關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕，保護(hù)小鼠關(guān)節(jié)軟骨，減緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程[21]。Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以顯著抑制大鼠軟骨細(xì)胞中MMP-3、MMP-9、MMP-13、iNOS和COX-2的基因和蛋白表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AU可以抑制IKKα的磷酸化，從而抑制NF-κB p65的核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制下游炎癥因子的表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)，保護(hù)軟骨細(xì)胞[13]。此外，AU聯(lián)合透明質(zhì)酸(HA)可以改善IL-1β誘發(fā)的人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的細(xì)胞增殖和肥大轉(zhuǎn)化，相對于單獨(dú)使用HA或AU治療，聯(lián)合治療可以進(jìn)一步下調(diào)TNF-α、COX-2水平，糾正COL1A1和AGC水平，并上調(diào)TIMP-1的蛋白表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生；激活Nrf2信號通路，提高細(xì)胞的總抗氧化能力，治療骨關(guān)節(jié)炎[47]。

此外，AU可以抑制MMP-3等細(xì)胞外基質(zhì)降解酶的活性，以抑制IL-1β、TNF-α等促炎因子誘發(fā)的人髓核細(xì)胞(HNPCs)的細(xì)胞外基質(zhì)降解，治療腰椎間盤退變(IDD)。其與AU促進(jìn)miR-140的mRNA表達(dá)，抑制CREB1、MMP的蛋白表達(dá)相關(guān)[48]。

2.5 對男性生殖系統(tǒng)的保護(hù)作用

不孕癥發(fā)生率的增加已成為世界范圍內(nèi)的嚴(yán)重問題。男性不育占所有不孕病例的30%以上。遺傳因素、內(nèi)分泌失調(diào)、環(huán)境因素、藥物副作用和糖尿病等多種因素可導(dǎo)致精子異常、精子數(shù)量減少或精子質(zhì)量差，進(jìn)一步誘發(fā)男性不育的發(fā)生[49-50]。睪丸是男性重要的生殖器官，能產(chǎn)生精子和分泌雄激素。男性精子的數(shù)量和質(zhì)量與睪丸功能及形態(tài)密切相關(guān)。

杜仲是中國名貴的中藥，具有壯陽補(bǔ)腎的作用，對男性生殖系統(tǒng)和生殖內(nèi)分泌功能具有促進(jìn)作用[51]。AU作為杜仲主要活性成分，對男性生殖系統(tǒng)也有保護(hù)作用。Ma等[3]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以有效治療雷公藤甲素造成的小鼠睪丸損傷和生精功能障礙，給藥治療兩周后，小鼠睪丸質(zhì)量和形態(tài)、精子數(shù)量及血睪屏障完整性明顯恢復(fù)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AU能夠誘導(dǎo)Nrf2的激活和核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)抗氧化酶和II相解毒酶的表達(dá)，抑制活性氧所介導(dǎo)的PERK/CHOP和JNK依賴的凋亡信號通路的激活，降低睪丸支持細(xì)胞的凋亡率，發(fā)揮保護(hù)睪丸組織的作用。

2.6 抗腫瘤作用

早期研究報道，AU對慢性粒細(xì)胞白血病有微弱的抗白血病活性[52]。然而，Kim等[53]對人類髓樣白血病細(xì)胞系(K562)研究發(fā)現(xiàn)：AU對這些細(xì)胞的作用不明顯，但其水解產(chǎn)物具有明顯的細(xì)胞毒性作用，可以誘導(dǎo)Caspase-3的活化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AU的水解產(chǎn)物可以抑制JAK2和c-Src的活化，減少白血病融合基因Bcr-Abl的磷酸化，降低STAT3的活性，以促進(jìn)K562細(xì)胞的凋亡[53]。

此外，Hung等[54]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以通過上調(diào)p53和p21蛋白的表達(dá)，阻斷G(0)/G(1)相的細(xì)胞周期進(jìn)程，以抑制人的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(A549)的增殖，并且還可誘導(dǎo)Fas/FasL系統(tǒng)，以促進(jìn)A549的凋亡。

2.7 內(nèi)臟保護(hù)作用

光感受器的功能障礙和退化是導(dǎo)致視力下降的主要原因。Jung等[55]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以顯著恢復(fù)視網(wǎng)膜電圖中a波和b波振幅，抑制感光細(xì)胞凋亡和氧化性DNA損傷，從而抑制視網(wǎng)膜病變，保護(hù)視力。此外，Kang等[15]研究發(fā)現(xiàn)：桃葉珊瑚屬提取物(AJE)及其活性成分AU具有改善干眼癥的作用。AJE和AU可以提高眼淚滴數(shù)，恢復(fù)角膜。其機(jī)制可能是抑制角膜細(xì)胞的凋亡和炎癥因子的蛋白表達(dá)。

NAFLD是最常見的慢性肝病。Shen等[10]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以減少NAFLD小鼠體內(nèi)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、髓過氧化物酶(MPO)、IL-1β、IL-6以及TNF-α的含量，增加SOD、高密度脂蛋白(HDL)的含量。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)；AU通過促進(jìn)ACC、AMPKα、AMPKβ和AKT的磷酸化，以促進(jìn)Nrf2和PPAR核轉(zhuǎn)位，提高抗氧化酶的蛋白表達(dá)，降低睪丸內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，減少小鼠體內(nèi)脂質(zhì)的積累。此外，Lee等[56]研究發(fā)現(xiàn)：AU可以增強(qiáng)溶酶體活性，調(diào)節(jié)BAX的溶酶體定位，抑制高脂飲食動物模型中的血脂異常。

AU對LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷(ALI)也有一定的治療作用。AU可以減輕肺組織病理損傷，降低損傷評分，顯著減少原發(fā)性腫瘤(BALF)總細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)，顯著降低乳酸脫氫酶(LDH)活性和總蛋白含量[57]。此外，Qiu等[58]研究發(fā)現(xiàn)：給藥治療30 d后，小鼠體內(nèi)MDA和O2-含量明顯降低，炎癥反應(yīng)明顯減少。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：AU通過抑制NF-κB信號通路，減少LPS誘導(dǎo)的炎癥因子的釋放；以及通過誘導(dǎo)抗氧化酶的表達(dá)，以達(dá)到通過誘導(dǎo)AMPK 信號通路和促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2核轉(zhuǎn)位，降低肺內(nèi)氧化反應(yīng)，改善肺損傷，提高小鼠存活率。肺纖維化是一種嚴(yán)重威脅生命的惡性疾病，其特征在于進(jìn)行性呼吸困難和肺功能惡化。給藥治療21 d后，肺纖維化小鼠呼吸頻率得到降低，肺動力順應(yīng)性得到增加。此外，肺內(nèi)膠原蛋白的沉積以及肺內(nèi)炎癥反應(yīng)減少，纖維細(xì)胞的增殖和分化被抑制[59]。

2.8 其他保護(hù)作用

桃葉珊瑚苷藥理學(xué)活性及潛在分子機(jī)制的總結(jié)見表1。另外，紫外線B(UVB)輻射會在細(xì)胞和皮膚中誘導(dǎo)ROS的生成，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致光老化和癌癥。AU可以顯著降低UVB誘導(dǎo)的人類角質(zhì)形成細(xì)胞系(HaCaT)內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低脂質(zhì)氧化標(biāo)志物的含量，提高CAT活性，顯著抑制MMP-1的mRNA和蛋白表達(dá)以及衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶活性[60-61]。

表1 AU的藥效及藥理機(jī)制

3 總結(jié)

AU是環(huán)烯醚萜類化合物，在天然植物中分布十分廣泛，杜仲、玄參、地黃和車前草等植物中尤其豐富。AU具有抗炎、抗氧化和抗纖維化等十分廣泛的藥理作用?？傊珹U是一種來源豐富、安全性好、具有多種生物活性的化合物，在保健品和藥品的研發(fā)中具有很高的潛在價值，值得進(jìn)一步研究與開發(fā)。