原發(fā)膽總管的髓外漿細(xì)胞瘤1例治療體會

于 慧，林 琳，吳 萸，季建敏，季 鷗，沈 群

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，江蘇 南京 210029

髓外漿細(xì)胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP）是一種原發(fā)于骨髓造血組織以外，單克隆漿細(xì)胞異常增生所致的軟組織惡性腫瘤，占漿細(xì)胞腫瘤的3%～5%。EMP可發(fā)生于任何髓外組織器官，多見于頭頸部或上呼吸道，其次為胃腸道，且以單發(fā)病灶為主，而原發(fā)于膽道的EMP 臨床罕見，尚未見報道，其臨床癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果與膽總管癌難以鑒別，易被誤診，診斷主要依靠病理檢查。本文報告1例原發(fā)于膽總管的EMP，并結(jié)合文獻(xiàn)，探討此類疾病的治療策略及轉(zhuǎn)歸。

1 病例資料

患者，女，57歲，2014年2月因無明顯誘因出現(xiàn)上腹不適，皮膚鞏膜黃染伴尿色發(fā)黃在外院就診，查腹部B 超示：胰頭占位，膽總管及肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張；血生化示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶883.6 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶426.7 U/L，總膽紅素197.2 μmol/L，直接膽紅素115.1 μmol/L，堿性磷酸酶480 U/L，γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶1 124 U/L，總膽汁酸81.78 mmol/L。腹部CT 示：胰頭體積稍增大，肝內(nèi)膽管及膽總管上段擴(kuò)張，肝胃間隙多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腹腔干及腸系膜動脈起始處受包繞，考慮膽總管癌可能大，伴周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝內(nèi)多發(fā)囊腫。腹部MR示：膽總管近胰腺段占位伴膽囊、膽總管上段及肝內(nèi)膽管擴(kuò)張；肝臟右前葉囊腫。為緩解癥狀，于2014年2月17日行經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)+膽總管塑料支架植入術(shù)，術(shù)后患者全身黃染明顯減輕。引流膽汁涂片病理找到少量異形細(xì)胞。2014 年2 月24 日在全麻下行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見膽囊明顯水腫，張力不高，約7 cm×4 cm 大小，肝十二指腸韌帶肝總動脈處可及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，膽總管右后數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，互相融合，膽總管下段可及一腫塊，3 cm×4 cm，質(zhì)硬，與肝總動脈及下腔靜脈致密粘連，內(nèi)側(cè)緣侵及腸系膜上動脈根部，前壁侵及門靜脈主干，無腹水。遂行胰十二指腸切除（Child 重建）術(shù)。術(shù)后病理：大體標(biāo)本見膽總管下段3 cm×2 cm×2 cm 質(zhì)硬區(qū)，與胰腺粘連；光鏡下瘤細(xì)胞片狀浸潤，呈不規(guī)則形，胞漿嗜酸，核圓形、橢圓形，偏位，細(xì)胞核粗顆粒狀，未見核分裂。病理診斷：膽總管下段圓細(xì)胞惡性腫瘤，結(jié)合免疫標(biāo)記傾向?yàn)殚g變性漿細(xì)胞瘤，腫瘤侵犯神經(jīng)、胰腺組織，胃、十二指腸、胰腺切緣均未見癌累及，胃周淋巴結(jié)（1/3）見腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化標(biāo)記示瘤細(xì)胞：CD138+++，Vs38C+，Ki?67+50%，CD10、CD20、CD3、CD30、CD34、CD38、CD43、CK?pan、CgA、EMA、CK7、CK20、Syn、S?100、CD79a、Pax?5 及c?myc 均為陰性。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理會診結(jié)果：（膽總管下段）漿細(xì)胞腫瘤，免疫組化：瘤細(xì)胞LCA-，CD20-，CD138+、κ-，λ+，CD19-，CD56少數(shù)+，PAX5-，MUM1+，cyclinD1-，Ki?67+40%。ECT骨掃描示全身骨顯像未見明顯轉(zhuǎn)移瘤征象。術(shù)后患者皮膚及鞏膜黃染完全消退，尿色轉(zhuǎn)清。2014年3月底患者出現(xiàn)發(fā)熱，結(jié)合腹部CT檢查診斷為腹腔感染，腹腔積液，左側(cè)胸腔積液。予左側(cè)胸腔積液穿刺引流，同時予抗感染，增強(qiáng)免疫力等治療，體溫恢復(fù)正常。腹腔包裹性積液由于位置特殊，穿刺風(fēng)險較大，未予特殊處理。2014 年4 月復(fù)查腹部CT示：①胰十二指腸切除術(shù)后改變，術(shù)區(qū)結(jié)構(gòu)紊亂，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，腸系膜根部、腹膜后多發(fā)稍大淋巴結(jié)；②肝臟多發(fā)囊腫；③左側(cè)胸腔積液，左肺下葉部分萎縮。2014 年5 月10 日為進(jìn)一步評估及治療收住本院?；颊呒韧小邦l發(fā)室性早搏”史10余年，未服藥治療。入院時查體：腹部平軟，正中見長約20 cm 手術(shù)疤痕。查血常規(guī)示：白細(xì)胞5.70×109個/L，血紅蛋白119 g/L，血小板168×109個/L。肝腎功能、血電解質(zhì)、免疫8 項、輕鏈、β2 微球蛋白均正常，尿輕鏈正常，血清免疫固定電泳陰性，乙肝病毒（HBV）?DNA 陰性。骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生明顯活躍，血小板成簇易見。骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查：CD138+CD19-CD56 0.17%。骨髓活檢病理示：造血組織∶脂肪∶骨小梁約為42∶25∶25，三系造血組織增生尚可，骨髓粒細(xì)胞與有核紅細(xì)胞比值（M/E）為2～4，髓系散在，紅系散在，可見紅島，巨核系2～4個/高倍鏡視野，間質(zhì)淋巴漿細(xì)胞散在。骨髓免疫組化：mpo散在+，lyso 散在+，F(xiàn)8局灶+，Hb?A散在+，CD34局灶+，CD117局灶+，CD38散在+，CD138散在+，Ki?67+＜5%，CD3 局灶+，CD20 局灶+。PET?CT 示：①膽總管下段癌并侵犯周圍組織行手術(shù)切除及胃大部切除、十二指腸和胰腺部分切除術(shù)后改變；②肝左葉頂近包膜下不規(guī)則低密度區(qū)，氟代脫氧葡萄糖（18F?FDG）攝取增高；③左肺上葉炎癥；④肝右葉囊腫；⑤結(jié)腸節(jié)段性18F?FDG攝取增高，考慮為結(jié)腸生理性攝取或炎癥所致。全腹部增強(qiáng)CT示：左側(cè)膈下軟組織密度影；肝臟多發(fā)囊腫；局灶性脂肪肝；胃部術(shù)后改變，腹膜后血管旁脂肪間隙模糊。由于患者為膽總管腫塊及部分胰十二指腸切除術(shù)后，曾出現(xiàn)腹腔感染、胸腹腔積液，經(jīng)過局部穿刺及全身抗感染治療，復(fù)查PET?CT及腹部增強(qiáng)CT，腹腔局部包裹性積液量較前減少，有望自行吸收?？紤]本例患者病情復(fù)雜、手術(shù)切除范圍較大；術(shù)后病理提示病灶周圍多個淋巴結(jié)累及，但切緣未見腫瘤細(xì)胞；患者術(shù)后恢復(fù)過程中伴發(fā)癥較多，采用環(huán)磷酰胺、沙立度胺及地塞米松（CTD）方案治療（復(fù)方環(huán)磷酰胺100 mg每天1 次，沙利度胺100 mg 每晚1 次d1～21，地塞米松15 mg每周1次，每28 d為1個周期），4個療程。之后每3 個月復(fù)查腹部CT 提示腹腔包裹性積液量逐步縮小及至消失?；颊咝g(shù)后一直體虛，經(jīng)常胃部不適，腹瀉，經(jīng)中藥調(diào)理半年，癥狀完全消失，生活質(zhì)量明顯提高，門診隨訪至今7年余，本病仍處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)。

圖1 患者術(shù)后合并腹腔感染及積液腹部平掃及增強(qiáng)CT隨訪結(jié)果

圖2 膽總管下段腫瘤組織HE及免疫組織化學(xué)染色結(jié)果（×200）

2 討論

EMP為生長于骨髓之外的漿細(xì)胞軟組織腫瘤，由Schridde 于1905 年首先報道，可繼發(fā)或者伴發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。約3%～5%的漿細(xì)胞腫瘤為原發(fā)性EMP，其特征為原發(fā)于骨髓之外，無MM證據(jù)。原發(fā)EMP中位發(fā)病年齡為55歲，男性多見，男女比例約為2∶1，80%～90%以上發(fā)生在頭頸部，以鼻腔、副鼻竇及鼻咽等上呼吸道最為常見，其次為胃腸道［1-2］。亦曾有發(fā)生于胰腺EMP 的病例報道［3］，而發(fā)生于膽總管部位的EMP至今未見報道。EMP診斷根據(jù)國際骨髓瘤工作組?2014標(biāo)準(zhǔn)［4］，即：①漿細(xì)胞克隆性增殖造成的髓外單一腫塊；②骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查和骨髓活檢正常；③骨骼檢查包括長骨的X 線檢查正常；④無因漿細(xì)胞病所導(dǎo)致的貧血、高鈣和腎損傷；⑤血和尿中無或有低水平的單克隆免疫球蛋白。特別強(qiáng)調(diào)本病的最終診斷必須綜合病理學(xué)、放射影像學(xué)及臨床特征方可確定。

EMP 一般起病緩慢，為占位性病變，臨床癥狀與腫瘤累及的部位直接相關(guān)，根據(jù)腫瘤生長位置、大小及侵犯范圍而定，發(fā)生于鼻咽部可有鼻腔堵塞、嗅覺喪失，發(fā)生于肺部可出現(xiàn)咳嗽咯血。有部分病例為無意中或健康體檢時發(fā)現(xiàn)。EMP 影像學(xué)檢查無特殊表現(xiàn)，確診依賴于病理結(jié)果。EMP標(biāo)本光鏡下可見處于不同成熟階段的漿細(xì)胞，呈彌漫性增生和浸潤，腫瘤間質(zhì)較少。免疫組化顯示受累組織完全由漿細(xì)胞組成，為典型漿細(xì)胞表型，常表達(dá)多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）/干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）、CD138、CD20 和PAX5 等［5］，呈輕鏈限制性，即κ或λ其中之一陽性。病理證實(shí)為漿細(xì)胞瘤后，還應(yīng)做骨髓、骨骼影像學(xué)以及蛋白電泳等檢查排除MM。本例患者以腹部不適、皮膚黃染及尿色發(fā)黃為首發(fā)癥狀，病情進(jìn)展迅速。因病變位置特殊，外院及時給予膽管引流及剖腹探查術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)膽總管下段腫塊，與周圍組織粘連并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮惡性腫瘤予以較大范圍的根治性手術(shù)，術(shù)后病理經(jīng)多家權(quán)威醫(yī)院會診，免疫組化提示腫瘤細(xì)胞CD138（+）、VsCD38C（+）、λ（+），確診為漿細(xì)胞腫瘤?；颊邿o貧血、腎功能不全、高鈣血癥、明顯骨病變和組織損傷表現(xiàn)，血免疫8 項、輕鏈、免疫固定電泳、骨髓穿刺及活檢、染色體分析等均未見異常，PET?CT 提示手術(shù)部位術(shù)后改變，余未見異常，證實(shí)確為原發(fā)于膽道的EMP。

總體而言，EMP的預(yù)后較好，5年和10年生存率分別為92%和89%［6］。放療和/或手術(shù)治療能夠獲得較好的局部控制率和生存率，但仍有部分患者進(jìn)展成MM［2］，且多見于診斷為EMP 的2 年內(nèi)［7］，也有診斷EMP 后15 年發(fā)展成MM 的報道。一旦復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)化為MM則預(yù)后差。有研究發(fā)現(xiàn)，IgG λ陽性的EMP較IgG κ陽性轉(zhuǎn)化為MM 者為多，提示分泌IgG λ輕鏈的漿細(xì)胞可能更不成熟，更易進(jìn)展為MM。而頭頸部以外的EMP更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差［8］。

MUM1/IRF4 是干擾素調(diào)節(jié)因子IRF 家族中的一員，在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中均有表達(dá)，其癌基因功能最先在MM 中發(fā)現(xiàn)。Falini 等［8］研究發(fā)現(xiàn)MUM1/IRF4 在漿細(xì)胞腫瘤中強(qiáng)表達(dá)。研究表明MUM1/IRF4 表達(dá)上調(diào)可能是因?yàn)榘┗騇yc 的活化，而上調(diào)的MUM1/IRF4又通過正反饋機(jī)制促進(jìn)了Myc 的表達(dá)，并形成循環(huán)以此維持MM 細(xì)胞表型。Shaffer 等［9］研究發(fā)現(xiàn)MM 細(xì)胞的存活需要MUM1/IRF4，并且指出在活化B 細(xì)胞和MM 中Myc 基因是MUM1/IRF4的直接作用靶點(diǎn)。分裂增殖能力異常增高是惡性腫瘤細(xì)胞一個特異的生物學(xué)標(biāo)志。Ki?67是一種與細(xì)胞分裂增殖有關(guān)的蛋白，其表達(dá)量隨細(xì)胞周期而發(fā)生動態(tài)變化，被認(rèn)為是評估人體腫瘤生長的一種重要工具。研究發(fā)現(xiàn)年齡為影響EMP向MM轉(zhuǎn)化的重要因素，而腫瘤大小是影響局部復(fù)發(fā)的重要因素，腫瘤直徑≥5 cm 與＜5 cm 時局控率有顯著性差異。本例EMP患者原發(fā)于頭頸外，不良預(yù)后因素眾多。腫瘤細(xì)胞Ki?67+40%～50%，MUM1陽性，λ陽性；膽總管局部腫塊雖<5 cm，但位置特殊，與相鄰重要臟器粘連，病灶周圍淋巴結(jié)累及，臨床表現(xiàn)兇險。術(shù)者采取較大范圍的根治性手術(shù)，盡管手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，但為患者長期生存奠定了基礎(chǔ)。同時，后續(xù)根據(jù)患者術(shù)后病理及影像學(xué)檢查結(jié)果，為患者制定個體化的治療方案，清除可能的殘留病灶，規(guī)范定期隨訪，對于防治MM轉(zhuǎn)化更為重要。

由于EMP發(fā)病率低且其臨床表現(xiàn)迥異，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，通常以手術(shù)切除和/或局部放療為主。淺表包塊，一旦確診EMP后可首選放療。但相當(dāng)一部分EMP患者由于病灶的特殊性，且缺乏特異的影像學(xué)特征，常在病理診斷明確前已進(jìn)行了部分或完全的手術(shù)切除，也就是說手術(shù)被作為漿細(xì)胞腫瘤診斷的重要組成部分。由于EMP有轉(zhuǎn)化為MM的危險，故而不少專家認(rèn)為本病應(yīng)終身隨訪。Alex?iou 等［10］指出單獨(dú)接受放療的患者比單獨(dú)手術(shù)治療和手術(shù)加放療的患者更易發(fā)展成MM，盡管EMP對放療敏感，單純放療有效率可達(dá)90%～97%，5 年總生存率約為57%～61%。英國學(xué)者推薦發(fā)生在頭頸部以外的EMP，可采用手術(shù)完整切除腫瘤，切緣陰性者無需輔助放療。Park 等［11］認(rèn)為腹膜腔部位較大的EMP 放療后并發(fā)癥較多，應(yīng)選擇手術(shù)切除。造血干細(xì)胞移植主要用于腫瘤擴(kuò)散且軟組織腫塊呈增長迅速、難以控制態(tài)勢時［12］。當(dāng)疾病進(jìn)展并引起癥狀時必須聯(lián)合化療［13］。有學(xué)者提出對腫瘤>5 cm、有不良預(yù)后因素（分化差、局部破壞、浸潤明顯等）［14］、復(fù)發(fā)等患者聯(lián)合化療對控制疾病進(jìn)展有益。因此，治療方案的選擇需要綜合考量。根據(jù)不同腫瘤部位、不同臨床表現(xiàn)、不同伴發(fā)癥的患者制定個體化治療策略極為重要。本例患者起病急，臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸，影像學(xué)檢查高度考慮為膽總管癌，行腫塊及胰、胃、十二指腸部分切除術(shù)，術(shù)后病理示腫瘤大小為3 cm×2 cm×2 cm，手術(shù)切緣未見腫瘤累及，1/3胃周淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移。鑒于患者已行根治性手術(shù)，手術(shù)切除范圍較大，術(shù)后合并癥較多，病理提示切緣陰性，加之病變位于膽總管下段，放療可能帶來的不良反應(yīng)很大，故給予口服CTD治療4個療程，以期清除可能的殘留病灶，最大可能減少向MM轉(zhuǎn)化，盡管該過程還涉及眾多未知因素。目前患者于本院門診隨訪7年之久，疾病一直處于完全緩解狀態(tài)。

原發(fā)膽總管EMP實(shí)屬罕見，治療及預(yù)后情況是符合EMP 的一般規(guī)律還是有其他特點(diǎn)難以得知。但至少從本例的診治經(jīng)過可以得出，重要臟器及其周圍的EMP 臨床表現(xiàn)兇險，盡管手術(shù)風(fēng)險極大，及早采取切實(shí)有效的根治性手術(shù)治療非常重要。術(shù)后嚴(yán)格的疾病狀態(tài)和預(yù)后評估、個體化的治療方案、嚴(yán)密的隨訪及MM轉(zhuǎn)化監(jiān)控，是實(shí)現(xiàn)患者長期生存的重要保障，缺一不可。