動脈粥樣硬化性心血管疾病高危人群膽固醇管理的臨床研究進展

孫 冰，王海昌

1中國人民解放軍96874部隊衛(wèi)生隊，陜西 寶雞 721000；2西安國際醫(yī)學中心心臟病醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710077

1 研究背景

《中國心血管病2018》報告指出，中國成人膽固醇水平呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，對中國31個省163 461例成人膽固醇水平調(diào)查顯示，年齡≥18 歲的成人平均膽固醇水平高達4.7 mmol/L［1］。低密度脂蛋白膽固醇（low?density lipoprotein cholesterol，LDL?C）升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素，每降低1 mmol/L 的LDL?C，心血管疾病的總死亡率和患病率下降22%［2］?；诙囗棿笮团R床研究結(jié)果，2019歐洲心臟病雜志（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）推薦對降低LDL?C的靶標值作出更為嚴格的管理，新版指南依據(jù)SCORE量表將需要進行降膽固醇治療的目標人群分為極高危、高危、中危以及低危4類，其中對極高危的動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）人群，LDL?C推薦靶標值為＜1.4 mmol/L且降幅＞50%，而對于2 年內(nèi)有主要不良心血管事件發(fā)生的極高危ASCVD人群，則可考慮降低為LDL?C＜1.0 mmol/L，對于高危ASCVD人群推薦LDL?C靶標值為＜1.8 mmol/L且降幅＞50%，而中、低危人群的LDL?C靶標值分別為＜2.6 mmol/L、＜3.0 mmol/L［3-6］。本文將對降膽固醇藥物的特點及不良反應進行綜述，以期找出最合理的治療方案。

2 膽固醇藥物治療

2.1 他汀類

他汀類藥物通過競爭性抑制3?羥基?3?甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG?CoA）活性，降低肝臟中膽固醇的合成。細胞內(nèi)膽固醇濃度的降低導致肝細胞表面低密度脂蛋白受體（low?density lipoprotein re?ceptor，LDLR）表達，使得從血液中提取的低密度脂蛋白（low?density lipoproteim，LDL）量增加，致使循環(huán)LDL?C濃度降低。降低LDL?C水平是他汀類藥物預防ASCVD的主要機制，除此之外他汀類藥物抗炎和抗氧化作用同樣與降低ASCVD 發(fā)生率相關(guān)［7-9］。他汀類藥物在一級和二級預防中顯著降低ASCVD的發(fā)病率和死亡率。薈萃分析共納入26 個隨機對照試驗共17 000例患者，結(jié)果表明LDL?C 每降低1 mmol/L 可降低5 年全因死亡率10%、心血管死亡率20%、主要不良心血管事件（major adverse car?diovascular events，MACE）23%以及卒中風險17%，對人群的服藥時間進行亞組分析，結(jié)果表明他汀類藥物服藥時間越長獲益越大，堅持服藥1 年以上的人群ASCVD 發(fā)生率下降幅度高于只服藥1 年的人群。研究表明，對非糖尿病且10 年ASCVD 發(fā)生風險＜7.5%的人群進行了20年的隨訪，持續(xù)口服他汀類藥物可使全因死亡率下降18%［10］。Meta 分析納入28項隨機對照試驗，研究結(jié)果表明＞75歲的人群堅持口服他汀類藥物依然可有效較少MACE事件的發(fā)生［11］，而對于有高膽固醇血癥的青少年，他汀類同樣表現(xiàn)出了良好的安全性與耐受性［12］。橫紋肌溶解是他汀類藥物最嚴重的不良反應，發(fā)生率約為1/10萬～3/10萬，單純肌肉疼痛發(fā)生率約10%～15%，最新研究表明其可能是一種免疫介導的壞死性炎性肌病［13］。他汀類雖可引起肝酶升高，但鮮有實質(zhì)性的損害，而新發(fā)糖尿病的發(fā)病風險主要呈劑量依賴性，他汀類藥物不會增加罹患癌癥的風險［14?15］。

2.2 膽固醇吸收抑制劑

依折麥布是一種抑制腸道攝取膽固醇而不影響脂溶性營養(yǎng)素吸收的降脂藥物。依折麥布通過抑制膽固醇吸收（最可能通過與NPC1L1 蛋白相互作用），降低了脂蛋白膽固醇在肝臟中的循環(huán)量，肝臟反應性上調(diào)LDLR，從而導致血液中清除更多的LDL，單藥依折麥布可降低高膽固醇血癥患者LDL?C 15%～22%［16-17］。在IMPROVE?IT 試驗研究中，18 144例患者隨機分為他汀類或他汀加依折麥布組，隨訪7年共5 314例患者存在ASCVD事件，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組ASCVD 事件減少170例，辛伐他汀組的平均LDL?C為1.8 mmol/L，而服用依折麥布聯(lián)合辛伐他汀的患者平均LDL?C為1.4 mmol/L，并且聯(lián)合用藥組缺血性卒中的發(fā)生率降低了21%，該實驗的亞組分析指出對于糖尿病或具有ASCVD 高風險的患者辛伐他汀聯(lián)合依折麥布表現(xiàn)出了更好的療效［3，18］。對于年齡≥75 歲的老年人，依折麥布作為一級預防用藥，具有潛在的預防ASCVD 事件的作用，但還需進一步驗證［19］。當治療目標對他汀類藥物不能耐受或即使使用最大劑量仍然無法有效控制LDL?C時，依折麥布可作為二線治療與他汀類藥物聯(lián)合使用。依折麥布的不良反應有肝酶升高和肌肉痛，尚未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應。

2.3 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein conver?tase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑

PCSK9 是一種含絲氨酸的蛋白，由肝細胞合成分泌，PCSK9與LDL 競爭性結(jié)合LDLR，導致機體通過溶酶體降解LDL的水平降低，引起血漿LDL濃度升高。利用單克隆抗體PCSK9抑制劑，降低血漿中PCSK9 的水平，導致肝細胞表面LDLR 表達的增加，達到降低循環(huán)LDL 的效果［20］。目前批準上市的PCSK9 抑制劑是兩種完全的人單克隆抗體阿莫羅布單抗（Alirocumab）和依洛尤單抗（Evolocumab）。GLAGOV 試驗結(jié)果表明在患者已經(jīng)接受他汀類治療的基礎上，加用Evolocumab 可有效減少冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積，但并不能改變斑塊的組成成分［21-22］。他汀類藥物可增加循環(huán)PCSK9水平，因此PCSK9 抑制劑與他汀類聯(lián)合用藥可增加療效［23-24］。最新臨床試驗表明PCSK9 抑制可以有效降低高危ASCVD 患者的LDL?C 水平，并減少ASCVD 事件的發(fā)生［25-28］。兩項大型的多中心臨床試驗對比了PC?SK9 抑制劑聯(lián)合他汀類與單藥他汀類的療效，并已完成隨訪。在FOURIER試驗中，27 564例已經(jīng)接受他汀類藥物治療但LDL?C水平仍然高于1.8 mmol/L的ASCVD患者隨機分為Evolocumab組或安慰劑組對照組。Evolocumab在48周時LDL?C的中位值從基線時的2.38 mmol/L 降低到平均0.78 mmol/L。經(jīng)過平均2.2 年的隨訪，Evolocumab 治療顯著降低了主要終點的風險（復合心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動脈血管重建）15%，但是兩組的全因死亡率和心血管死亡率無差異［4］。OD?DYSSEY 試驗納入了18 924例1年內(nèi)發(fā)生過急性冠脈綜合征或不穩(wěn)定心絞痛的患者，雖然已接受最大耐受劑量他汀類藥物治療，但LDL?C仍然≥1.8 mmol/L，試驗組加用Alirocumab，對照組給予安慰劑。試驗組12 個月時LDL?C的平均水平從2.38 mmol/L降低到1.24 mmol/L。在平均2.8 年的隨訪后，主要結(jié)果（包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性中風或需要住院治療的不穩(wěn)定心絞痛）相對降低15%［5］。此外，在ODDYSSEY試驗中聯(lián)合用藥組降低了全因死亡率，減少了再住院的人數(shù)，但不能降低心血管死亡率，但該結(jié)果還需要進一步臨床試驗進行驗證［29-31］?，F(xiàn)有臨床研究結(jié)果表明盡可能地降低LDL?C依然是預防ASCVD的有效手段，尤其是那些有新發(fā)心梗的患者［32］。雖然有一些案例報道PCSK9抑制劑會引起患者的認知障礙，但是EBBINGHAUS 研究結(jié)果表明PCSK9 抑制劑并不會增加神經(jīng)系統(tǒng)損害，這與FOURIER和ODDYSSEY試驗的安全性終點一致［33］。最常見的不良反應為注射部位的瘙癢及流感樣癥狀?？紤]到成本效益的問題，PCSK9 抑制劑的使用尚難普及［34-35］。

2.4 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白（microsomal triglyc?eride transfer protein，MTP）抑制劑

MTP 將甘油三酯（TG）和磷脂從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到載脂蛋白B（ApoB），這是極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）形成的必要步驟，抑制MTP可以防止VLDL在肝臟和腸中的形成［36］。MTP抑制劑洛美他派（Lamitapide）更多的用于家族性高膽固醇血癥患者的治療，同時作為他汀類的輔助治療可有效降低LDL?C的水平［37-38］，但是該藥物對ASCVD結(jié)局的影響尚未確定［39］。洛美他派的使用可能會引起肝臟脂肪含量的增加，以及胃腸道反應，胃腸道不良反應呈劑量依賴性，但會隨著藥物使用時間的延長而降低［40］。因此，使用洛美他派的患者需了解藥物，做好定期檢測肝功能指標的準備。

2.5 反義寡核苷酸

反義寡核苷酸米泊美生（Mipomersen），能夠結(jié)合ApoB?100上的信使RNA（mRNA），引發(fā)mRNA分子的選擇性降解。經(jīng)皮下注射后，寡核苷酸優(yōu)先轉(zhuǎn)運到肝臟，與特定的mRNA結(jié)合，阻止ApoB的翻譯，從而減少致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)和脂蛋白的產(chǎn)生，包括LDL?C。對于高LDL?C 血癥合并ASCVD 的患者，米泊美生可有效降低LDL?C 水平［41］。米泊美生可以降低家族性高膽固醇血癥患者的LDL?C，并有潛在的降低ASCVD 的效果［42］。盡管可以有效降低LDL?C，但是注射部位反應、肝脂肪變性、肝酶升高和流感樣癥狀等安全終點事件的增加，可能會極大限制米泊美生的使用［43］。

2.6 其他膽固醇管理藥物

靶向抑制PCSK9 的小分子干擾RNA（siRNA）：在一項入組了1 617例ASCVD 或高風險的ASCVD患者的臨床研究中，這些患者盡管接受最大耐受劑量他汀類藥物（聯(lián)用或不聯(lián)用依折麥布）但LDL?C水平仍升高。在該研究中，受試人群在0、3個月各皮下注射1次Inclisiran（一種siRNA制劑），此后每6個月皮下注射1 次，結(jié)果表明Inclisiran 可持續(xù)降低LDL?C 水平超過1 年，且尚未發(fā)現(xiàn)任何不良反應，該試驗還對比了單倍劑量（150 mg）與雙倍劑量（300 mg）藥物注射的臨床結(jié)果，使用雙倍劑量的人群LDL?C水平更低，且不會增加不良反應［44-45］。

ATP?檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACL）抑制劑：在他汀類不耐受的人群中ACL 聯(lián)合依折麥布，可有效降低LDL?C水平，并可降低高敏C反應蛋白（hsCRP）［46］。研究表明，在最大耐受他汀類的基礎上加用ACL，可降低LDL?C 19.2 mg/dL，且不會增加不良反應事件［47］。

除LDL?C 的管控外，提高血漿高密度脂蛋白膽固醇（high?density lipoprotein cholesterol，HDL?C）和降低脂蛋白Lp（a）的水平同樣可以有效預防ASCVD事件。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑（cholesteryl ester transfer protein inhibitors，CETP）是血漿HDL?C 的主要調(diào)節(jié)器。研究表明，安塞曲匹（Anacetrapib）可以提高HDL?C 水平104%，降低LDL?C 17%，并在平均隨訪4.1 年后減少了9%的MACE，但由于該試驗納入30 000 萬人，最終因絕對獲益較低，該藥物未能成功上市［48］。在穩(wěn)定的他汀類治療基礎上，加用安塞曲匹，與安慰劑對照組相比可降低LDL?C 37%，提高HDL?C 118%，但是在減少MACE方面兩組并沒有差異［49］。Meta分析結(jié)果表明CETP類藥物可以提高血漿HDL?C 100%～130%，降低LDL?C約30%，有減少心血管死亡率的趨勢，但并不能減少全因死亡率［50］。最新研究表明對于Lp（a）＞90～100 mg/dL 的人群，Lp（a）減少80%～90%可降低ASCVD事件15%～20%，Lp（a）絕對值降低50～90mg/dL，可降低ASCVD 事件20%～40%，Lp（a）絕對值降低65.7 mg/dL 所帶來的獲益與LDL?C 降低38.67 mg/dL 相當［51-53］。由此可見尋找可有效降低Lp（a）的治療手段非常有必要。研究表明，PCSK9 抑制劑可降低Lp（a）水平26.9%，但這并未降低心血管疾病的風險，但是在該試驗中Lp（a）降低＞37 nmol/L時，發(fā)病人群明顯減少［54］。對于Lp（a）高于正常值或有基礎心臟病的人群，反寡義核苷酸可有效降低血漿Lp（a）水平，在以20 mg/周注射時，可降低血漿Lp（a）80%，但是其是否可以減少ASCVD事件需要進一步驗證［55］。

3 總結(jié)

目前最新的大型臨床研究以及指南的數(shù)據(jù)均來自國外，我國尚缺乏相關(guān)領域的實踐。事實上關(guān)于ESC與EAS對于高危ASCVD人群LDL?C＜1.4 mmol/L的指南推薦，是否合乎我國國情尚存疑慮。趙冬教授團隊對我國普通人群進行了長達20 年的隊列研究隨訪，分析LDL?C 水平與ASCVD、腫瘤性死亡以及出血性腦卒中之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：LDL?C水平與ASCVD 風險正相關(guān)，與腫瘤性死亡不相關(guān)，與出血性腦卒中負相關(guān)。且LDL?C ＜1.8 mmol/L 相關(guān)的出血性腦卒中風險遠遠高于LDL?C ≥1.8 mmol/L相關(guān)的出血性腦卒中風險（HR：6.10 vs.3.77），此結(jié)果在高血壓人群中更加顯著［56］。降低膽固醇水平可有效減少ASCVD事件的發(fā)生，而LDL?C仍然是現(xiàn)階段治療的主要靶點，對于血壓正常的患者，建議強化治療LDL?C＜1.4 mmol/L，而對于血壓高的患者需要同時控制好血壓。另外依折麥布、PCSK9 抑制劑等與他汀類聯(lián)合用藥可更好地降低LDL?C 水平，有減少ASCVD的趨勢，聯(lián)合用藥降膽固醇或許是更好的治療選擇策略。