人參皂苷對(duì)橋本甲狀腺炎患者自身抗體及IL-17的影響

黃琦 陳頡

橋本甲狀腺炎（HT）是臨床常見的器官特異性自身免疫性疾病，本質(zhì)是甲狀腺炎癥性損傷導(dǎo)致甲狀腺球蛋白和過氧化物酶持續(xù)暴露，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），進(jìn)一步引發(fā)病理性免疫損傷導(dǎo)致甲狀腺功能減退。橋本甲狀腺炎一般無法自愈，患者至中晚期常需終身服用甲狀腺素。近年來，IL-17 被認(rèn)為是甲狀腺自身免疫病發(fā)病的重要因素［1］，研究表明，人參皂苷對(duì)于包括橋本甲狀腺炎在內(nèi)的多種自身免疫性疾病具有一定療效。本文探討人參皂苷對(duì)橋本甲狀腺炎的療效及IL-17 的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年12 月到2019 年12 月本院收治的HT 患者60 例。（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》［2］：①甲狀腺組織呈彌漫而堅(jiān)硬的腫大；②TgAb 和TPOAb 陽性或滴度高于參考值；③甲狀腺病理組織學(xué)具有HT 所見；同時(shí)具備以上3 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)或具備①、②或①、③即可確診。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］，經(jīng)臨床辨證，證屬氣陰兩虛型：主癥包括：①甲狀腺組織質(zhì)地堅(jiān)韌，呈彌漫性腫大；②口燥咽干；③倦怠乏力；④食少納呆。次癥包括：①形體消瘦；②五心煩熱；③大便溏便秘；④面色萎黃。舌脈：舌紅，少苔，脈沉細(xì)。證型確定需要具備主癥3 項(xiàng)加次癥2 項(xiàng)，或具備主癥2 項(xiàng)和次癥3 項(xiàng)，結(jié)合舌苔和脈象即可診斷。（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75 歲，性別不限；③自愿參與。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：①Graves 甲亢、亞急性甲狀腺炎、甲狀腺癌、橋本甲狀腺炎伴有甲狀腺功能亢進(jìn)者等；②服用糖皮質(zhì)激素及非甾體抗炎藥物；③嚴(yán)重的心肝腎疾病、惡性腫瘤、血液性疾病、精神類疾病等疾患；④伴有其它類型自身免疫性疾??；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥3 個(gè)月內(nèi)服用過免疫調(diào)節(jié)藥物。采用隨機(jī)數(shù)字表法，分為觀察組與對(duì)照組。觀察組男8 例，女22例，平均年齡（49.27±11.86）歲。病程7～37 個(gè)月，平均病程（19.53±7.00）個(gè)月。對(duì)照組男7 例，女23 例；平均年齡（47.67±12.53）歲。病程12～28 個(gè)月，平均病程（19.73±3.85）個(gè)月。本項(xiàng)目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法 兩組甲狀腺功能減退患者均應(yīng)用左甲狀腺素片（德國(guó)默克公司）維持正常，12.5～50 μg/次，1 次/d。觀察組予人參皂苷膠囊（浙江省中醫(yī)院生產(chǎn)），2 粒/次，2 次/d，服用12 周。對(duì)照組服用與人參皂苷相同規(guī)格的安慰劑膠囊，兩組均治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)（1）治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分；（2）兩組治療臨床療效，有效率=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，其中醫(yī)癥狀積分下降率≥95%；顯效：臨床癥狀、體征改善，其中醫(yī)癥狀積分下降率≥ 70%；有效：臨床癥狀、體征皆見改善，中醫(yī)癥狀積分下降率≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至病情加重或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，其中醫(yī)癥狀積分下降率<30%?？偡e分下降率采用尼莫地平法：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%；（3）治療前后患者的TPOAb 和TGAb 變化情況；（4）治療前后FT3、FT4、TSH 變化水平；（5）炎癥因子變化：IL17、IL17R、IL6、IL1-β、TNF-α。治療前及治療后抽取患者空腹靜脈血5 mL，置于含有0.2 mL 肝素鈉的抗凝真空管中，采集后迅速離心分離血清，分裝后于-20 ℃冰箱保存待測(cè)，各指標(biāo)檢測(cè)均嚴(yán)格按照試劑盒所示要求進(jìn)行，試劑購自上海西唐生物科技有限公司，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以（）表示，用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較 見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較［分，（）］

表1 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較［分，（）］

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。

表2 兩組患者治療有效率比較（n）

2.3 兩組患者血清甲狀腺激素水平比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后甲狀腺激素水平比較（）

表3 兩組患者治療前后甲狀腺激素水平比較（）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.4 兩組患者血清甲狀腺抗體滴度比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后甲狀腺抗體滴度比較［IU/mL，（）］

表4 兩組患者治療前后甲狀腺抗體滴度比較［IU/mL，（）］

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.5 兩組患者炎癥因子比較 見表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥因子的比較［pg/mL，（）］

表5 兩組患者治療前后炎癥因子的比較［pg/mL，（）］

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

橋本甲狀腺炎（HT）在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬于“癭病”范疇，主要表現(xiàn)為頸前喉結(jié)兩旁結(jié)塊腫大為特征，氣短懶言、乏力倦怠、易怒、咽干等是HT 患者常見癥狀。本病發(fā)病與個(gè)人正氣不足，外邪入侵，結(jié)聚于經(jīng)絡(luò)、臟腑，導(dǎo)致氣滯、痰凝、血瘀，日久又耗氣傷陰，本虛標(biāo)實(shí)，多以氣陰兩虛為本，痰瘀互阻為標(biāo)［4］。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人參是補(bǔ)氣養(yǎng)陰之佳品，人參皂苷是人參的有效成分，研究表明人參皂苷具有雙相免疫調(diào)節(jié)作用，能改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的非特異性免疫和特異性免疫功能［5］，對(duì)于自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［6］和系統(tǒng)性紅斑狼瘡［7］等自身免疫性疾病具有一定的臨床療效。本資料結(jié)果顯示，人參皂苷在改善患者臨床癥狀具有一定療效，中醫(yī)癥狀積分的改善高于對(duì)照組。

HT 是一種常見的自身免疫性內(nèi)分泌疾病，疾病的病因尚不明確，人們認(rèn)為遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素都會(huì)影響甲狀腺自身免疫反應(yīng)的進(jìn)展［8］。HT 合并甲狀腺功能減退癥的治療可以改善癥狀，但不能治愈，左甲狀腺素鈉是HT 合并甲狀腺功能減退患者終生服用的治療藥物，應(yīng)根據(jù)甲狀腺功能及病情調(diào)整劑量［9］。

臨床研究表明，HT 患者的IL-17 水平較正常人升高［10］。Nicte 等研究結(jié)果表明，AITD 患者外周血Th17淋巴細(xì)胞的數(shù)量及其細(xì)胞因子的合成明顯增加，尤其是在HT 患者中［11］IL-17 和IL-17R 在Th17 細(xì)胞中均有表達(dá)，IL-17R 在多種細(xì)胞類型中表達(dá)，并被IL-17 連接以誘導(dǎo)IL-1β、IL-6 等細(xì)胞因子的表達(dá)［12］。最近一項(xiàng)研究表明［13］，HT 患者的IL-1β、IL-17 明顯高于膠質(zhì)性甲狀腺腫患者，而IL-1β 對(duì)于致病性Th17 淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生至關(guān)重要。有文獻(xiàn)指出，自身免疫性或炎癥性疾病中，IL-17 與IL-17R 結(jié)合后會(huì)激活多個(gè)胞內(nèi)炎癥相關(guān)信號(hào)通路［4］，上調(diào)靶基因表達(dá)炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、TNF-α、IL-6 等，其作用于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，誘發(fā)加重局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞逐漸被廣泛破壞。

本資料結(jié)果顯示，兩組治療前中醫(yī)癥狀積分、甲狀腺功能、抗體滴度及炎癥因子水平均基線可比，觀察組治療后IL-17、IL-17R、TNF-α、IL-6、IL-1β 水平均低于對(duì)照組，表明人參皂苷聯(lián)合左甲狀腺素可以改善橋本甲狀腺炎患者血清炎癥因子水平，機(jī)制可能與抑制Th17 細(xì)胞生成IL-17、IL-17R，進(jìn)而抑制TNF-α、IL-6 和IL-1β 等炎性因子有關(guān)，進(jìn)而降低患者甲狀腺抗體水平，緩解臨床癥狀，提高治療有效率。