余旭旭,李向柯,楊閩潔,陳鐘,毛迎港,宋麗杰
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、可分泌生物活性物質的罕見惡性腫瘤[1],可發(fā)生于體內(nèi)任何部位,以胃腸胰及肺最為常見[2-3]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可依據(jù)核分裂相和(或)Ki-67指數(shù)分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌[4-5],神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種低分化、高度惡性的異質性腫瘤。晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常見的一線治療手段是化療[6],但二線及后線尚無標準方案。近年來,臨床工作者嘗試將免疫治療及靶向治療應用于各瘤種的治療。本研究回顧性分析接受免疫檢查點抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療的45例晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床資料,探討免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向治療在晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的療效及安全性。
回顧性分析2018年6月—2020年10月鄭州大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理組織學確診、晚期不可切除、標準一線方案治療失敗、存在可測量病灶且應用PD-1聯(lián)合安羅替尼治療的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床資料。相關資料均從鄭州大學第一附屬醫(yī)院病例系統(tǒng)及病理科獲取(倫理號:2019-KY-175)。
肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷采用2015年世界衛(wèi)生組織肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類標準[7],將肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低級別典型類癌、中級別非典型類癌及高級別的小細胞肺癌和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷依據(jù)中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(2013版)[8],其中排除高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤外,將核分裂相>20/10高倍鏡視野和(或)Ki-67指數(shù)>20%分類為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。
所有患者在接受PD-1聯(lián)合安羅替尼治療2~3周期后復查1次增強電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)和(或)磁共振;根據(jù)實體腫瘤療效評價RECIST 1.1標準[9]進行療效評價,分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progress disease,PD),客觀緩解率(objective response rate,ORR)=CR+PR,疾病控制率(disease control rate,DCR)=CR+PR+SD。無進展生存期(progression free survival,PFS)定義為接受本研究治療方案開始至疾病進展或死亡的時間。治療相關不良反應評價依據(jù)美國國立綜合癌癥研究不良反應分級標準PRO-CTACE進行分級。
所有病例通過電話或短信方式進行隨訪,隨訪時間從接受本研究方案至疾病進展或死亡日期,末次隨訪時間為2020年11月30日。
采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示;符合正態(tài)分布的計量資料用()表示;不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)表示。生存率應用Kaplan-Meier法生存分析計算并繪制生存曲線。
共納入符合標準的神經(jīng)內(nèi)分泌癌45例,基本特征見表1。其中男性24例(53.3%),女性21例(46.7%),男女比8:7;年齡分布范圍為42~82歲,中位年齡57歲。45例患者在應用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向治療前均有淋巴結及遠處轉移,其中肝轉移23例(51.1%),骨轉移22例(48.9%),腦轉移10例(22.2%),肺轉移9例(20.0%),腎上腺轉移6例(13.3%),其他部位轉移8例(17.8%,其中胸膜2例、胰腺2例、乳腺1例、胸壁1例、腎臟1例、盆腔1例)。所有患者既往接受過標準一線方案治療后失敗。
表1 45例神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床病理特征Table 1 Clinicopathological characteristics of 45 patients with neuroendocrine carcinoma
截至2020年11月30日,所有患者共接受2~15周期的治療,治療周期中位數(shù)為7周期。其中PD-1抑制劑包括特瑞普利單抗(8例)、卡瑞利珠單抗(12例)、信迪利單抗(25例)。PD-1抑制劑用藥劑量為特瑞普利單抗每次240 mg,3周1次,卡瑞利珠單抗和信迪利單抗每次200 mg,3周1次;安羅替尼用藥劑量為每天12 mg,口服2周停1周,每3周為1周期。
截至2020年11月30日,隨訪2~13月,中位隨訪時間6.2月。45例患者中PR 5例(11.1%),SD 19例(42.2%),PD 18例(40.0%),3例(6.7%)因腫瘤進展死亡。ORR為11.1%(5/45),DCR為53.3%(24/45),見圖1。全組患者中位PFS為5.8月(95%CI:3.9~7.7月);10月無進展生存率為25.5%。
圖1 45例晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌應用PD-1聯(lián)合安羅替尼治療無進展生存曲線圖Figure 1 Progression-free survival curve of 45 advanced neuroendocrine carcinoma patients treated with PD-1 combined with anlotinib
本研究主要不良反應包括骨髓抑制、消化道反應、乏力、手足綜合征、皮疹等,與免疫治療相關的不良反應包括甲狀腺功能減退、血糖升高和間質性肺炎,見表2。主要不良反應經(jīng)暫停安羅替尼及給予對癥支持治療后好轉。
表2 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向治療不良反應 (n(%))Table 2 Adverse reactions of immune checkpoint inhibitors combined with targeted therapy (n(%))
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種少見病,但近40年間發(fā)病率增長6.4倍,已達到6.98/10萬[10];這可能與人們健康體檢意識的提高、CT等檢查設備的普及和醫(yī)務工作者對此類疾病認識的提高有關。既往晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要治療手段以化療為主,雖然有效率高,但極易發(fā)生耐藥或復發(fā),且方案均參照小細胞肺癌治療。研究[11]顯示:肺部、胃腸道及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中位生存時間分別為7.6月、7.5月、5.7月。神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度高、治療藥物少,預后較差。有研究[12]顯示,胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者輔助治療可考慮順鉑聯(lián)合依拍泊苷方案。免疫治療的出現(xiàn)改變了腫瘤治療的現(xiàn)狀,為腫瘤治療提供了更多手段。CheckMate 032[13]、KEYNOTE 028和KEYNOTE 158研究[14]的成功使免疫檢查點抑制劑單藥成功獲批用于小細胞肺癌的二線、三線及后線治療;IMpower 133研究[15]和CASPIAN研究[16]更是打開了晚期小細胞肺癌一線治療的新局面。安羅替尼是國內(nèi)自主研發(fā)的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑,可靶向血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長抑制受體、成纖維細胞生長因子受體、c-kit等靶點,具有抗腫瘤血管生成的作用,在中國不僅獲批用于非小細胞肺癌[17]、肉瘤[18]、甲狀腺髓樣癌[19]的治療,也獲批用于小細胞肺癌的三線治療[20]。既往研究證實抗血管生成藥物可以改善腫瘤微環(huán)境,增強腫瘤的免疫應答,進而提高腫瘤免疫治療療效[21-22]。免疫單藥后線治療晚期小細胞肺癌中位PFS較短,而安羅替尼也僅有4.1月,兩者聯(lián)用是否能為晚期小細胞肺癌患者帶來更多獲益?而神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療又是參照小細胞肺癌的治療方法,同時我們在臨床上觀察到部分晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者接受了PD-1聯(lián)合安羅替尼治療的方案,故我們進行了該項回顧性研究。
本研究是首個真實世界回顧性分析PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究,結果顯示ORR為11.1%,疾病控制率達53.5%,mPFS為5.8月,10月PFS率為25.5%。本研究與Check-Mate 032[13]研究結果ORR 11.9%相近,但mPFS較其mPFS 1.4月明顯延長,這主要是因為抗血管生成藥物對免疫治療療效的增強。KEYNOTE 028和KEYNOTE 158[14]研究ORR、mPFS較本研究高,分別為19.3%、7.7月;考慮與兩項研究納入的多為PD-L1表達陽性的患者有關;雖然目前尚無充分證據(jù)表明PD-L1表達水平與小細胞肺癌免疫治療療效具有相關性,但PD-L1表達水平被認為是許多腫瘤,特別是非小細胞肺癌免疫治療療效的重要預測指標[23-24]。安羅替尼三線及以上單藥治療復發(fā)小細胞肺癌的ORR僅為4.9%、mPFS為4.1月[25]。PD-1聯(lián)合安羅替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌療效優(yōu)于免疫檢查點抑制劑單藥或安羅替尼單藥治療小細胞肺癌。
本研究中出現(xiàn)的不良反應主要為1~2級骨髓抑制和消化道反應,3~4級不良反應少,發(fā)生的不良反應主要考慮與安羅替尼相關;與既往有關安羅替尼的研究相比,未出現(xiàn)新的不良反應,暫停安羅替尼及對癥治療后緩解。本研究中出現(xiàn)的明確與免疫治療相關的不良反應包括甲狀腺功能減退(2例)、血糖升高(2例)及間質性肺炎(1例);其中甲減患者給予“優(yōu)甲樂”、血糖患者升高給予“二甲雙胍”后甲狀腺功能和血糖得到控制,未因此中斷免疫治療;間質性肺炎患者經(jīng)激素沖擊后好轉,但終止應用免疫抑制劑。既往一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析[26]顯示接受PD-1聯(lián)合治療通常在14.5天發(fā)生致死性藥物不良事件,死因多為肺炎、肝炎、心肌炎??紤]到部分患者隨訪時間短,在今后的治療及隨訪過程中應注意可能出現(xiàn)的心、肝、肺等毒性。
本研究是一項小樣本的單中心回顧性研究。在應用PD-1治療前未對病理樣本進行PD-1/程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)表達水平檢測,亦未行腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB)及錯配修復檢測(mismatch repair,MMR)檢測;此外,本研究PD-1抑制劑選擇不一,可能影響研究結果。Bonanno等[27]研究顯示25%的小細胞肺癌腫瘤細胞表達PD-L1,CheckMate 032[13]研究中僅有17%的小細胞肺癌患者PD-L1≥1,小細胞肺癌細胞中PD-L1陽性表達率低。KEYNOTE 028研究初步證實了帕博利珠單抗在PD-L1表達陽性小細胞肺癌患者中的抗腫瘤效應,KEYNOTE 158研究進一步證實了帕博利珠單抗在PD-L1表達陽性小細胞肺癌患者獲益更多[14];但CheckMate 032[13]、IMpower 133[15]、CASPIAN[16]研究顯示免疫治療療效與PD-L1表達無關。目前尚無充分證據(jù)表明PD-L1表達水平與小細胞肺癌免疫治療療效具有相關性。尋找一個有效預測小細胞肺癌免疫治療療效的指標是臨床醫(yī)務工作者面臨的重要問題。目前FDA批準TMB作為泛瘤種免疫療效預測指標[28]。Peifer等[29]研究顯示小細胞肺癌較非小細胞肺癌突變負荷更高。Hellmann等[30]、Ricciuti等[31]研究顯示TMB高的小細胞肺癌患者接受免疫治療后獲益更多。但目前有關TMB預測小細胞肺癌免疫治療療效研究較少,需要進一步的研究去確定TMB在小細胞肺癌免疫治療中的預測價值。
綜上,PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌顯示出一定的療效,耐受性好,可作為晚期神經(jīng)內(nèi)分泌癌標準方案治療失敗后的一種選擇,但仍需進行隨機對照研究進一步證實其療效及安全性。