放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的臨床研究進(jìn)展

朱魁魁，伍鋼

0 引言

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率第二和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%[2]，但臨床可手術(shù)的NSCLC僅占20%～30%，約50%的NSCLC患者確診時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，整體預(yù)后較差[3-4]。近年來(lái)靶向PD-1（programmed cell death 1）/PD-L1（programmed cell death ligand 1）通路和CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）正在改變局部晚期和驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的治療策略[5-6]。放療作為傳統(tǒng)治療手段之一，在各期肺癌的治療中均發(fā)揮著重要作用，不僅可以直接有效地殺傷腫瘤，還可以激活機(jī)體的抗腫瘤免疫[7]。在NSCLC的治療中，放療聯(lián)合ICIs的治療策略近來(lái)受到重視，二者聯(lián)合的模式、療效和不良反應(yīng)成為關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 放療聯(lián)合ICIs的生物學(xué)機(jī)制

近來(lái)臨床上觀察到某一病灶接受放療后，其他未受照射的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶也出現(xiàn)退縮，這一現(xiàn)象被稱為“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，并認(rèn)為這種現(xiàn)象是放療激活機(jī)體抗腫瘤免疫的結(jié)果[8]；然而臨床上可以觀察到放療“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的發(fā)生率僅為10%左右，這提示放療對(duì)于腫瘤的免疫激活機(jī)制可能非常復(fù)雜[9]，受到多種因素的共同作用。研究發(fā)現(xiàn)放療一方面可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death,ICD）產(chǎn)生T細(xì)胞特異性的腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen,TAA）、增加抗原提呈、釋放趨化因子招募T細(xì)胞或破壞腫瘤血管屏障進(jìn)而增加腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表型如上調(diào)MHC-Ⅰ和死亡受體等改善CTL和NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷效應(yīng)[10]；另一方面也可以適應(yīng)性上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)、增加髓系抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells,Treg）等免疫抑制性細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)[11]。因此，理論上放療聯(lián)合ICIs不僅可以增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，而且可以抑制放療誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞的負(fù)向調(diào)節(jié)效應(yīng)。目前為止，多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)探索或正在探索放療聯(lián)合ICIs的協(xié)同效應(yīng)。

2 放療聯(lián)合ICIs治療早期NSCLC的臨床研究

早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)切除，而體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy,SBRT）被推薦為不可切除或不愿意手術(shù)的早期NSCLC患者優(yōu)選治療方式[12]。由于完全切除的早期NSCLC復(fù)發(fā)模式以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主[13]，因此對(duì)早期肺癌治療中引入ICI療法的期望很高，其最終結(jié)果有待前瞻性的臨床研究解答[14]。一項(xiàng)單中心、Ⅱ期的臨床研究評(píng)價(jià)了原發(fā)灶SBRT聯(lián)合Durvalumab對(duì)比單藥Durvalumab新輔助治療Ⅰ～ⅢA期可手術(shù)的NSCLC患者主要病理緩解率（major pathological response,MPR），結(jié)果表明SBRT聯(lián)合Durvalumab組患者M(jìn)PR率明顯優(yōu)于單藥Durvalumab組患者（53.3%vs.6.7%,P<0.0001）[15]。ASTEROID 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床研究，旨在評(píng)估cT1～2N0M0的NSCLC患者SBRT后Durvalumab治療的療效和安全性，初步結(jié)果表明SBRT聯(lián)合Durvalumab治療的可行性[16]。目前已開展的臨床研究涵蓋了不同ICIs產(chǎn)品在不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期NSCLC患者中聯(lián)合SBRT的應(yīng)用，見表1。這些研究最終結(jié)果能否為免疫治療時(shí)代下早期NSCLC的治療帶來(lái)更多選擇，我們拭目以待。

表1 早期NSCLC中體部立體定向放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制治療的臨床研究Table 1 Ongoing clinical trials of SBRT combined with ICIs on early-stage NSCLC

3 放療聯(lián)合ICIs治療局部晚期NSCLC的臨床研究

NSCLC確診時(shí)20%～30%的患者為局部晚期NSCLC（locally advanced NSCLC,LA-NSCLC），同步放化療是不能手術(shù)的LA-NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[17]，但中位生存時(shí)間一般不超過2年，5年生存率僅為20%。ICIs的應(yīng)用使人們看到了改善LANSCLC預(yù)后的希望，放療聯(lián)合ICIs的臨床研究逐漸證實(shí)了二者聯(lián)合的有效性和安全性，尤其是PACIFIC研究取得了突破性進(jìn)展并成功改寫了指南[6]。

一項(xiàng)全球多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究納入了來(lái)自26個(gè)國(guó)家的713例不能手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者；在同步放化療后1～42天，研究組接受為期1年的PD-L1抑制劑Durvalumab鞏固治療，對(duì)照組接受安慰劑治療，結(jié)果研究組無(wú)進(jìn)展生存（PFS）從5.6月提高到16.8月[18]，患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%（P<0.001;HR=0.52,95%CI:0.42～0.65）。截至2020年3月20日，研究組的中位生存（OS）達(dá)47.5月，明顯高于對(duì)照組29.1月（P=0.0025;HR=0.68,95%CI:0.53～0.87），4年P(guān)FS和OS率分別為35.3%和49.6%，顯著高于對(duì)照組的19.5%和36.6%[19]。研究組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為30.5%，對(duì)照組為26.1%；2組分別有15.4%和9.8%的患者因不良反應(yīng)而終止治療，最常見的為肺炎（研究組為4.8%，對(duì)照組為2.6%），其中放射性肺炎發(fā)生率均為1.3%[20]。Durvalumab的鞏固治療在改善患者預(yù)后的同時(shí)不僅未明顯增加不良發(fā)應(yīng)，而且也未影響患者的生活質(zhì)量[21]。亞組分析發(fā)現(xiàn)，PFS在所有PD-L1表達(dá)狀態(tài)下均有獲益，而OS僅在PD-L1表達(dá)≥1%的患者中獲益，并且PFS和OS在PD-L1表達(dá)≥25%的患者獲益最為明顯[22]，這提示LA-NSCLC同步放化療后的ICIs鞏固治療，檢測(cè)PD-L1表達(dá)狀態(tài)可能有助于篩選優(yōu)勢(shì)人群。

繼PACIFIC研究后，相關(guān)拓展性研究也逐漸展開。LUN14-179是一項(xiàng)Ⅱ期單臂的研究，旨在評(píng)估不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者同步放化療后，PD-1抑制劑Pembrolizumab鞏固治療的安全性和有效性。目前報(bào)道無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間為22.4月，中位PFS為17.0月，中位OS未達(dá)到，2年的OS率為61.9%[23]，有19.6%的患者因不良反應(yīng)終止用藥，主要的3/4級(jí)反應(yīng)為肺炎（5.4%）、呼吸困難（5.4%）、乏力（4.3%）和腹瀉（4.3%）；該研究目前仍在進(jìn)行中。我們對(duì)比PACIFIC和LUN14-179研究發(fā)現(xiàn)，LUN14-179的PFS和OS與PACIFIC研究相似，其不良反應(yīng)發(fā)生情況相仿，但LUN14-179的遠(yuǎn)期療效仍需要進(jìn)一步隨訪驗(yàn)證。為了進(jìn)一步擴(kuò)大獲益人群，啟動(dòng)了BTCRC LUN16-081臨床研究，旨在評(píng)估PD-1抑制劑Nivolumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑Ipilumab治療NSCLC過程中的安全性和療效[24]，2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）報(bào)道了中期安全性數(shù)據(jù)分析，Nivolumab+Ipilumab組患者3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)44%，3級(jí)以上肺炎的發(fā)生率為20%，約40%的患者因不良反應(yīng)而中斷治療，因此該聯(lián)合治療模式有待于進(jìn)一步探索優(yōu)化。ETOP NICOLAS研究探討了放化療同步Nivolumab治療Ⅲ期NSCLC患者的安全性和有效性；患者放療開始即同步使用Nivolumab治療并維持治療1年。中期安全性分析發(fā)現(xiàn)，最常見的不良反應(yīng)是貧血（41.4%）、呼吸困難（20.7%）和肺炎（19.0%），其中發(fā)生3級(jí)以上的概率分別為5.2%、1.7%和1.7%。前期21例隨訪患者在放療后的3月內(nèi)未發(fā)生3級(jí)以上放射性肺炎和其他未預(yù)料的不良反應(yīng)，中位PFS達(dá)12.7月[25]。正在進(jìn)行的AFT-16研究（NCT03102242）將評(píng)估同步放化療聯(lián)合Atezolizumab誘導(dǎo)和維持治療不可切除Ⅲ期NSCLC的療效；初步研究結(jié)果提示將免疫治療時(shí)機(jī)提前安全可耐受，且能帶來(lái)生存獲益。多中心、回顧性的HOPE-005/CRIMSON研究報(bào)道了真實(shí)世界中LA-NSCLC放化療后ICIs鞏固治療中，超過80%的患者發(fā)生治療相關(guān)性肺炎，但多數(shù)為非癥狀性肺炎，V20≥25%是發(fā)生癥狀性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。

綜合現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)，同步放化療后鞏固ICIs的治療策略顯著改善了不可切除Ⅲ期NSCLC患者的PFS和OS，其不良反應(yīng)注冊(cè)臨床研究和真實(shí)世界研究報(bào)道的結(jié)果有所不同，值得臨床醫(yī)師高度重視。

4 放療聯(lián)合ICIs治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的臨床研究

約50%的NSCLC患者確診時(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因突變的靶向治療是驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期NSCLC患者治療的首選[5]，而ICIs已成為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC患者的一線治療選擇[27]。晚期NSCLC患者在以全身治療為主的同時(shí)會(huì)選擇性的輔以原發(fā)灶或（和）轉(zhuǎn)移灶局部放療，那么放療聯(lián)合ICIs是否可以改善晚期NSCLC患者的生存呢？KEYNOTE-001研究中驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者5年OS數(shù)據(jù)達(dá)到了新高度，無(wú)論P(yáng)D-L1的表達(dá)狀態(tài)，初治患者5年OS率可達(dá)23.2%，既往接受過放化療患者的OS率為15.5%，而PD-L1表達(dá)≥50%的初治患者5年OS率達(dá)到了29.6%[28]。亞組分析中，既往接受過放療患者的PFS較未接受過放療的患者明顯延長(zhǎng)（4.4月vs.2.1月，P=0.019）；既往接受放療的患者OS也顯著延長(zhǎng)（10.7月vs.5.3月，P=0.026）。既往接受胸內(nèi)病灶放療的患者中3例（13%）發(fā)生了肺炎，無(wú)胸內(nèi)放療史的患者僅1例（1%）肺炎，但兩組患者3級(jí)以上不良反應(yīng)無(wú)明顯差別。該研究初步證實(shí)了ICIs治療前的任何部位放療可以增強(qiáng)Pembrolizumab的療效。

隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，SBRT在晚期肺癌的應(yīng)用越來(lái)越多[29]。有研究者提出SBRT相比于常規(guī)分割放療更能有效激活機(jī)體的抗腫瘤免疫，是NSCLC免疫治療時(shí)代聯(lián)合ICIs的最佳“伴侶”[30]。多中心、Ⅱ期臨床研究PEMBRO-RT納入了76例化療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，研究組單個(gè)病灶（以肺轉(zhuǎn)移灶為主）SBRT后7天內(nèi)開始應(yīng)用Pembrolizumab治療，對(duì)照組僅使用Pembrolizumab治療，結(jié)果表明研究組和對(duì)照組的12周ORR分別為36%和18%（P=0.07），12周DCR（disease control rate）分別為64%和40%（P=0.04）；中位PFS分別為6.6月和1.9月（P=0.19），中位OS期分別為15.9月和7.6月（P=0.16）；盡管可能是由于樣本量較小未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)期值，但研究組患者的生存獲益趨勢(shì)顯著，且亞組分析中PD-L1表達(dá)陰性的患者總體有效率提高了5倍[31]。Theelen等[32]合并分析了PEMBRORT和MDACC臨床研究中晚期NSCLC患者放療聯(lián)合Pembrolizumab治療的數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療組遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)41.7%（對(duì)比Pembrolizumab組19.7%，P=0.0039），中位PFS和OS分別為9.0月vs.4.4月（P=0.045）和19.2月vs.8.7月（P=0.0004），SBRT聯(lián)合ICIs顯著改善了晚期NSCLC患者的預(yù)后。Welsh等[33]的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期、隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)了單個(gè)病灶SBRT（50 Gy/4 F）聯(lián)合Pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者放射野外ORR明顯高于傳統(tǒng)分割放療（45 Gy/15 F）聯(lián)合Pembrolizumab組（33%vs.17%），并且在PD-L1低表達(dá)組患者中PFS顯著延長(zhǎng)（20.8月vs.4.6月，P=0.004）。

在安全性方面，回顧性分析3個(gè)評(píng)價(jià)胸部放療（NSCLC均采用SBRT）聯(lián)合Ipilimumab或Pembrolizumab治療晚期實(shí)體瘤的安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，60例患者中無(wú)4/5級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生；15例患者出現(xiàn)3級(jí)不良反應(yīng)，其中4例患者出現(xiàn)9次肺部特異性不良反應(yīng)（呼吸困難、肺炎、肺部感染、乏氧），該研究者認(rèn)為SBRT聯(lián)合ICIs短期內(nèi)安全、可耐受[34]。另一項(xiàng)多中心、回顧性研究納入了117例既往接受肺部病灶SBRT的患者，其中54例患者接受了肺部病灶SBRT同步ICIs，雖然3級(jí)肺炎的發(fā)生率明顯增加（10.7%vs.0,P<0.01），可能是由于部分患者接受過ICI/ICI的治療，但任何級(jí)別的肺炎發(fā)生率相似，整體是安全的[35]。除此之外，有研究者評(píng)估顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶SRS-SRT（stereotactic radiosurgery-stereotactic radiation therapy）聯(lián)合ICIs的安全性。Hubbeling等回顧性分析了163例NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶放療的數(shù)據(jù)，其中50例患者接受了SRS聯(lián)合ICIs治療，并未增加放療相關(guān)的不良反應(yīng)[36]。

晚期患者常有多個(gè)病灶，如何選擇放療病灶？Chang認(rèn)為多部位放療聯(lián)合ICIs可能獲益更大[37]，因?yàn)槎嗖课环暖熆赡茚尫鸥嗟哪[瘤抗原和放射線本身對(duì)腫瘤的殺滅作用更強(qiáng)。一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的多種實(shí)體瘤患者接受2～4轉(zhuǎn)移灶SBRT聯(lián)合PD-1抑制劑Pembrolizumab的Ⅰ期臨床研究初步分析表明，所有患者ORR（objective response rate）為13.2%，中位OS達(dá)9.6月，且不良反應(yīng)可控[38]；COSINR研究的初步結(jié)果表明多病灶SBRT聯(lián)合Ipilimumab/Nivolumab序貫或同步治療Ⅳ期NSCLC患者的ORR達(dá)68%[39]，同步組患者劑量限制毒性的發(fā)生率較低，證明了該聯(lián)合治療模式安全有效。盡管初步探索性研究取得了令人鼓舞的療效，但該聯(lián)合治療模式仍需要前瞻性Ⅲ期臨床研究的證據(jù)支持[30]。

5 放療聯(lián)合ICIs治療NSCLC亟待解決的問題

KEYNOTE-001研究提示似乎顱外病灶放療聯(lián)合ICIs治療時(shí)患者獲益更加顯著，McGee發(fā)現(xiàn)不同部位病灶SBRT對(duì)晚期NSCLC患者外周血免疫表型的調(diào)節(jié)存在顯著差異性，與腦或骨轉(zhuǎn)移灶相比，肺和肝轉(zhuǎn)移灶接受SBRT能夠顯著改善外周血免疫表型[40]。這種器官特異性的治療反應(yīng)除了腫瘤本身的組織病理特異性，有學(xué)者認(rèn)為生長(zhǎng)在不同器官的腫瘤確實(shí)存在器官特異性的腫瘤免疫微環(huán)境[41-42]，而這很大程度決定了放療后患者機(jī)體抗腫瘤免疫活化的程度，進(jìn)而會(huì)影響晚期NSCLC患者的預(yù)后[43]。此外，尚無(wú)有效的生物標(biāo)志物能篩選出晚期NSCLC患者ICIs聯(lián)合SBRT的優(yōu)勢(shì)病灶。雖然放療聯(lián)合ICIs的臨床研究正在逐年遞增[44]，但哪些患者適合接受聯(lián)合治療仍缺乏評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。目前免疫治療還不能像EGFR那樣通過明確的作用靶點(diǎn)篩選敏感人群，而放療后腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)可能會(huì)發(fā)生變化，因此放療聯(lián)合ICIs可能會(huì)更加復(fù)雜化生物標(biāo)志物的作用，我們還需要更多研究探討更優(yōu)的標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)放療聯(lián)合ICIs的療效，提高治療的性價(jià)比[43]。最后，從Ⅲ期NSCLC患者同步放化療聯(lián)合ICIs治療到晚期NSCLC患者SBRT聯(lián)合ICIs治療，無(wú)論是同步還是序貫ICIs，放療聯(lián)合ICIs的時(shí)機(jī)及ICIs用藥持續(xù)時(shí)間仍需要隨機(jī)對(duì)照的臨床研究進(jìn)一步優(yōu)化。

6 總結(jié)

放療聯(lián)合ICIs無(wú)論是生物學(xué)機(jī)制還是臨床實(shí)踐上都具有互補(bǔ)的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)有的臨床證據(jù)也證實(shí)了兩者的協(xié)同作用，為NSCLC的綜合治療開創(chuàng)了新的篇章。然而新的治療必然伴隨著更多的困難和挑戰(zhàn)，我們也期待著未來(lái)會(huì)有更多高質(zhì)量的研究回答和解決上述問題，為NSCLC患者制定更優(yōu)化的治療策略。