非糖尿病老年人脂蛋白（a）水平升高與深靜脈血栓形成的相關性研究

楊世亮 溫立強 包金蘭*

研究表明，脂蛋白（a）［Lipoprotein（a），Lp（a）］水平升高會增加心血管疾病發(fā)病風險［1］。目前尚不清楚Lp（a）水平升高是否促進了靜脈血栓的風險［5-8］，而且研究結果不一致［2］。最近一項薈萃分析納入1826 例靜脈血栓栓塞和1074 例健康人，研究發(fā)現Lp（a）水平升高增加靜脈血栓栓塞風險1.87（1.51-2.30），P<0.05［2］。但另一項前瞻性研究報道證實，Lp（a）水平升高與靜脈血栓栓塞之間沒有關系［3，4］。本研究旨在進一步探討非糖尿病老年人中Lp（a）水平升高是否與下肢深靜脈血栓形成相關。

1 臨床資料

1.1 一般資料 我們納入304 例，年齡60-70歲，無糖尿病患者，2017 年10 月至2020 年10 月就診中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院就診，均行下肢靜脈彩超檢查。152 例下肢深靜脈血栓形成患者為DVT 組，152 例非下肢深靜脈血栓形成患者為對照組，兩組間年齡、性別完全匹配。我們排除了糖尿病、冠心病、風濕性心臟病、心肌病、先天性心臟病、心臟瓣膜病、腫瘤、長期臥床、手術、化療和創(chuàng)傷病人。Lp（a）≥30 mg/dL 定義為Lp（a）水平升高。所有參與者分為Lp（a）升高組和Lp（a）水平正常組。

1.2 收集血樣及生化指標 所有患者均禁食8小時，次日晨取上肢靜脈血4 ml。送實驗室檢測脂蛋白（a）（Lp（a））、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A1（apoA1）、載脂蛋白B（apoB）、載脂蛋白E（apoE）、血糖（FPG）、尿酸（Uric Acid）等生物指標。免疫比濁法測定Lp（a）水平。

1.3 DVT 診斷標準 所有患者均行下肢靜脈彩超檢查。本研究主要測量髂靜脈（Iliac vein）、股靜脈（Femoral vein）和腘靜脈（Popliteal vein）血栓形成情況，定義為下肢DVT。

1.4 其他危險因素 高血壓是指收縮壓≥140 mmHg 或/和舒張壓≥90 mmHg 或長期服用降壓藥物。高脂血癥：LDL≥3.37 mmol/L 或藥物降脂治療。高尿酸血癥：尿酸≥360 μmol/L 或藥物治療。

1.5 統計分析 連續(xù)變量以（）表示，兩個獨立樣本比較采用t檢驗。分類變量以n百分比n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。多元logistic回歸分析Lp（a）升高與DVT 風險的相關性，校正TC、LDL-C 水平、高脂血癥、吸煙。所有統計均采用SPSS 23.0 軟件進行。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例-對照組臨床基線資料比較 表1。

表1 病例-對照組臨床基線資料比較（%or ±s）

表1 病例-對照組臨床基線資料比較（%or ±s）

注：BMI：人體體重指數；與對照組比較，*P<0.05。

男性，n（%）年齡BMI，kg/m2高血壓病，n（%）高脂血癥，n（%）高尿酸血癥，n（%）吸煙，n（%）飲酒，n（%）TC，mmol/L TG，mmol/L HDL-C，mmol/L LDL-C，mmol/L apoA1（g/L）apoB（g/L）apoE（mg/L）Lp（a）（mg/dL）FPG（mmol/L）尿酸（μmol/L）DVT 組（N=152）95（62.50%）64.76±2.65 23.52±1.36 60（39.47%）23（15.13%）*15（13.64%）49（32.24%）*13（8.55%）5.42±1.13*1.55±0.61 1.32±0.30 3.41±0.80*1.33±0.23 0.93±0.16 37.18±9.14 49.20±29.77*5.54±1.07 376.22±86.17對照組（N=152）102（67.11%）64.51±2.59 23.21±1.54 54（35.53%）11（7.24%）19（12.50%）32（21.05%）8（5.26%）5.07±1.18 1.66±1.06 1.27±0.30 3.17±0.91 1.28±0.24 0.94±0.25 38.02±14.17 37.40±24.22 5.35±0.75 359.88±106.25

2.2 不同Lp（a）組間臨床基線資料比較 見表2。

表2 Lp（a）升高組和Lp（a）正常組間臨床基線資料比較

2.3 DVT 發(fā)病率 見圖1。

圖1.Lp（a）升高組和Lp（a）正常組間DVT 發(fā)病率分布。兩組間，DVT 患病率有差異，P=0.015。Lp（a）升高組中，股靜脈DVT 發(fā)病率顯著高于腘靜脈血64.55%vs 9.09%，P=0.001。DVT：深靜脈血栓形成。

圖1 Lp（a）升高組和Lp（a）正常組間DVT發(fā)病率分布。兩組間，DVT 患病率有差異，P=0.015。Lp（a）升高組中，股靜脈DVT 發(fā)病率顯著高于腘靜脈血64.55%vs 9.09%，P=0.001。DVT：深靜脈血栓形成。

2.4 Lp（a）水平升高與DVT 發(fā)病風險的相關性分析 見表3。

表3 Lp（a）升高與DVT 發(fā)病風險相關性

3 討 論

目前對于Lp（a）水平升高是否促進靜脈血栓形成仍未有定論［2-4］。Francesco Sofi 等［2］人的一項Meta 分析納入6 項病例對照研究，包括1826 例靜脈血栓栓塞和1074 例對照，在固定效應模型下，Lp（a）水平>30 mg/dL 與靜脈血栓形成顯著相關，OR 95%可信區(qū)間1.87（1.51-2.30），P<0.001。而在LITE 研究中，納入了19，921 名基線時無靜脈血栓栓塞史、未服用華法林并測量Lp（a）的參與者，在187，044 人年的隨訪中，在年齡、性別、體重指數、糖尿病和Ⅷ因子等校正后，Lp（a）>30 mg/dL 與≤30 mg/dL 組間靜脈血栓發(fā)生率無顯著統計學差異［6］。我們的研究提示，非糖尿病老年人Lp（a）水平升高會增加其發(fā)生DVT 的風險，其中股靜脈血栓形發(fā)病率顯著高于于腘靜脈，結果與之前研究相近［5］。

Lp（a）已被證實具有促進動脈粥樣硬化、凝血和促炎作用［6］。Lp（a）由與糖蛋白載脂蛋白（a）結合的低密度脂蛋白顆粒［APO（a）］組成，其結構類似于纖溶酶原［1-2］。Lp（a）中的APO（a）組分可通過干擾纖溶酶介導的纖溶作用促進血栓形成，其機制尚不明確。有研究表明，載脂蛋白A1 水平降低可能在靜脈血栓形成中起作用［6］。提高載脂蛋白A1 水平可能是預防靜脈血栓形成的重要途徑。

除了載脂蛋白A1 可能可以預防靜脈血栓，載脂蛋白B 也有類似的作用。在一項靜脈血栓形成的多重環(huán)境和遺傳危險因素評估研究中，通過納入分析2234 例首次靜脈血栓形成的患者和2873 例對照組，載脂蛋白B 和載脂蛋白A1 水平降低與靜脈血栓形成風險增加相關［7］。這表明脂類在靜脈血栓形成的病理生理學中可能發(fā)揮作用。進一步支持本研究結論。有研究發(fā)現使用他汀類降脂藥物與靜脈血栓形成風險降低相關［8］。

在本研究中，我們發(fā)現Lp（a）水平升高是非糖尿病老年人DVT 發(fā)生的獨立危險因素。因此，如果通過降低Lp（a）水平，如口服他汀類藥物，是否可以降低非糖尿病老年人深靜脈血栓形成的風險，是值得后續(xù)進一步探索研究。