活性維生素D類藥物合成進(jìn)展研究

余熙文

摘要：現(xiàn)階段，在我國(guó)醫(yī)學(xué)技術(shù)水平不斷提高的背景下，活性生素D在臨床治療中已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用。由于此類藥物可以治療多種疾病，實(shí)現(xiàn)對(duì)人體生理活動(dòng)的有效調(diào)節(jié)，所以其應(yīng)用前景是非常廣泛的。

關(guān)鍵詞：活性;維生素D類;藥物合成

最近幾年，我國(guó)對(duì)維生素D的研究正在不斷增多。主要是因?yàn)榇怂幬锬軌驅(qū)崿F(xiàn)對(duì)人體生理和病理的有效調(diào)節(jié)，但是在當(dāng)前的大部分研究中，所得出的結(jié)論并不是都認(rèn)為補(bǔ)充維生素D，能夠?qū)膊∵M(jìn)行有效治療和預(yù)防。因此，還需要對(duì)活性維生素D類藥物合成進(jìn)行深入研究，從而保證此藥物應(yīng)用的有效性和安全性。

一、活性維生素D類藥物合成的研究進(jìn)展

在對(duì)活性維生素D 類藥物進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)其在臨床治療中有著非常大的價(jià)值，所以相關(guān)學(xué)者已經(jīng)在不同角度對(duì)活性維生素D 類似物的合成方法等進(jìn)行了研究。但是，受到一些客觀因素的影響，其缺乏高效地引入，并且1- 位羥基的應(yīng)用方法不科學(xué)，操作也比較繁瑣，這會(huì)導(dǎo)致重復(fù)性越來(lái)越差[1]。其中的25- 位羥基地引入，對(duì)底物具有一定的特殊要求，如果不及時(shí)解決此問(wèn)題，會(huì)造成底物的來(lái)源較少，并且其工藝成本也比較高。這就需要分析合成路線改進(jìn)的內(nèi)容，保證活性維生素D類藥物應(yīng)用的安全性。

二、活性維生素D類藥物的主要作用

（一）維生素D會(huì)影響多發(fā)性硬化

免疫和神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)展中需要維生素D，可以形成保護(hù)神經(jīng)的防護(hù)外殼，加強(qiáng)對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)[2]。當(dāng)人體出現(xiàn)多發(fā)性硬化的時(shí)候，患者自身的免疫系統(tǒng)一般會(huì)攻擊神經(jīng)系統(tǒng)，這會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞和與其他組織之間的通信出現(xiàn)措施，這會(huì)對(duì)肌肉自身的功能和記憶等帶來(lái)非常的大的影響。

（二）缺乏維生素D會(huì)增加慢性頭痛的風(fēng)險(xiǎn)

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[4]，維生素D如果缺乏得比較嚴(yán)重，會(huì)在一定程度上大大增加個(gè)體的慢性頭痛風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，如果患者的機(jī)體維生素D水平比較高，并不容易出現(xiàn)慢性頭痛這種情況，但是其活性維生素D水平比較低，出現(xiàn)上述疾病的風(fēng)險(xiǎn)是前者的2倍。因此，可以說(shuō)維生素D類水平直接影響著慢性頭痛的發(fā)生。

三、活性維生素D類藥物的合成

（一）氟骨三醇

相關(guān)學(xué)者在對(duì)氟骨三醇這種物質(zhì)進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)其主要是由日本住友制藥公司所研制和開(kāi)發(fā)的，其藥物主要是治療慢性腎病所導(dǎo)致的甲狀旁腺亢進(jìn)情況。同時(shí)，氟骨三醇在合成過(guò)程中，主要是將化合物 16 為原料，然后經(jīng)過(guò)相關(guān)的流程和九步反應(yīng)等流程進(jìn)行制備。在此過(guò)程中，化合物 16 會(huì)和漠化鋰發(fā)生反應(yīng)，然后在此基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)化為漠化物 17。

在完成上述反應(yīng)后，其還會(huì)經(jīng)過(guò)格氏反應(yīng)和六氟丙酮等，進(jìn)行得到化合物 18。最后，需要將徑基 THP 保護(hù)基脫除，實(shí)現(xiàn)對(duì)化合物 19的保護(hù)。同時(shí)，還需要經(jīng)光化學(xué)反應(yīng)以及堿性條件下，有效脫除保護(hù)基，在此基礎(chǔ)上得到目標(biāo)產(chǎn)物。然而，在此過(guò)程中，一般會(huì)用到劇毒的汞，并且此合成路線還會(huì)用到有毒的六氟丙酮?dú)怏w，并不適合大批量的生產(chǎn)，并且其總收率也比較低[5]。因此，在對(duì)此物質(zhì)進(jìn)行制備時(shí)，要在多個(gè)角度出發(fā)，選擇科學(xué)的制備方式。

（二）馬沙骨化醇

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，馬沙骨化醇是由中外制藥公司所研發(fā)的，這種類型的注射劑早在 2000年就已經(jīng)獲 PMDA 批準(zhǔn)上市。主要在腎透析甲狀旁腺亢進(jìn)患者治療中的應(yīng)用，并且此藥物還能對(duì)銀屑病等干癬類皮膚病進(jìn)行治療。在此過(guò)程中，要經(jīng)微生物疑基化，主要是將其轉(zhuǎn)化為化合物，經(jīng)過(guò)漠代和消除反應(yīng)等基本流程，制得所對(duì)應(yīng)的化合物[6]。同時(shí)，在 NaH 催化下，還會(huì)發(fā)現(xiàn)其他的反應(yīng)，進(jìn)而制得化合物。此合成路線比較長(zhǎng)，所涉及的內(nèi)容也比較多。再加上，此類化合物在制備時(shí)，一般還就會(huì)產(chǎn)生雙鍵位置異構(gòu)體，所以其需要在制備的具體流程出發(fā)，優(yōu)化此物質(zhì)的制備方案。

（三）度骨化醇

現(xiàn)階段，Sanofi 公司是研發(fā)度骨化醇的主要企業(yè)，此活性維生素D類藥物一般是對(duì)成年慢性腎病透析患者進(jìn)行治療，實(shí)現(xiàn)對(duì)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的有效改善。一些學(xué)者在對(duì)度骨化醇的早期合成流程進(jìn)行分析，其主要是以麥角笛醇為主要原料，然后需要經(jīng)過(guò)十步反應(yīng)，對(duì)其進(jìn)行科學(xué)制備，進(jìn)而得到化合物。在對(duì)此活性維生素D類藥物的合成進(jìn)行優(yōu)化時(shí)。

首先需要經(jīng)氧化反應(yīng)等，對(duì)基本的化合物進(jìn)行制備，然后應(yīng)用二氧化硒氧化脫氫，對(duì)此化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化。其次，還需要將徑基乙酰化進(jìn)行保護(hù)，及時(shí)消除藥物合成中的其他影響因素。

結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，活性維生素 D類藥物本身就具有非常強(qiáng)的作用效果，其不僅可以調(diào)節(jié)人體的生理活性，不斷促進(jìn)體內(nèi)鈣和磷等物質(zhì)的吸收，還具有比較強(qiáng)的抗腫瘤作用，所以其在臨床治療中已經(jīng)得到了有效應(yīng)用。目前，市場(chǎng)上對(duì)活性維生素 D 類藥物的需求量越來(lái)越大，這就需要相關(guān)學(xué)者在合成方面對(duì)其進(jìn)行研究，進(jìn)而保證此藥物應(yīng)用的安全性。

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