新型冠狀病毒肺炎患者早期檢驗(yàn)指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性研究

張如崗，魏寰宇，殷 悅，徐 哲，王 瑛

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019,COVID-19）是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2,SARS-CoV-2）引起的呼吸道傳染病，多數(shù)COVID-19患者愈后良好，但也有部分患者病情在短期內(nèi)急轉(zhuǎn)直下甚至死亡，本研究納入了武漢火神山醫(yī)院感染三科及感染七科2020年2—3月收治的326例COVID-19確診患者，旨在通過回顧性分析326例患者的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)，評(píng)價(jià)各指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性，為臨床診療工作提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性選取2020年2—3月武漢火神山醫(yī)院感染三科和感染七科住院治療的326例COVID-19確診患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡≥16歲；②1周內(nèi)發(fā)病患者；③符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]中COVID-19相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分型為普通型和重型的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①輕型和危重癥型患者；②惡性腫瘤終末期患者；③長期使用激素或免疫抑制劑類藥物的患者。

1.2 方法

1.2.1 信息采集 通過火神山醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，由專人統(tǒng)計(jì)患者的臨床資料，包括患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、胸部CT及入院24 h內(nèi)血常規(guī)、CRP、肝功能、心肌損傷標(biāo)志物等檢驗(yàn)指標(biāo)。分析上述資料與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1.2.2 患者分組 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]，將326例COVID-19患者分為2組：普通型組（184例）和重型組（142例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Graphpad Prism 5.0軟件作圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，2組間比較，方差齊性時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以%（例）表示，2組間比較用四格表χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性檢驗(yàn)方法為Spearman秩相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 184例普通型組患者中，男性104例、女性80例，年齡17～73歲，平均年齡（48.22±12.76）歲；142例重型組患者中，男性72例、女性70例，年齡33～89歲，平均年齡（59.97±17.61）歲，重型組患者年齡高于普通型組患者（t=5.598，P=0.001）。

2.2 臨床表現(xiàn) COVID-19患者臨床表現(xiàn)以發(fā)熱（92.94%，303/326）、咳嗽（83.44%，272/326）、乏力（69.94%，228/326）、畏寒/寒戰(zhàn)（36.50%，119/326）為主，上呼吸道感染癥狀如流涕、鼻塞及消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉等相對(duì)少見。重型組咳嗽、乏力癥狀發(fā)生率分別為89.44%、78.17%，均高于普通型組（P均＜0.05），詳見表1。

表1 COVID-19患者臨床表現(xiàn)[%（例）]Table 1 Clinical manifestations of patients with COVID-19[%(cases)]

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 血常規(guī)與CRP 326例患者全部行血常規(guī)檢測(cè)，WBC降低的發(fā)生率為11.96%（39/326），其中普通型組降低的發(fā)生率為11.41%（21/184）、重型組降低的發(fā)生率為12.68%（18/142）；普通型組WBC平均值為（5.44±1.71）×109/L、重型組為（6.08±2.94）×109/L，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的發(fā)生率為42.02%（137/326），其中普通型組降低的發(fā)生率為26.63%（49/184）、重型組降低的發(fā)生率為61.97%（88/142）；普通型組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值為（1.43±0.52）×109/L、重型組為（0.98±0.40）×109/L，重型組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平低于普通型組（P＜0.05）。303例患者行CRP檢測(cè)（普通型組174例，重型組129例），CRP升高的發(fā)生率為41.91%（127/303），其中普通型組升高的發(fā)生率為25.29%（44/174）、重型組升高的發(fā)生率為64.34%（83/129）；普通型組CRP平均值為（4.72±7.07）mg/L、重型組為（25.64±43.23）mg/L，重型組CRP水平明顯高于普通型組（t=4.400，P=0.001），詳見表2。

表2 COVID-19患者血常規(guī)Table 2 Routine blood test of patients with COVID-19

2.3.2 肝功能 剔除既往存在肝臟基礎(chǔ)疾病患者后共統(tǒng)計(jì)274例患者的肝功能指標(biāo)，普通型組140例、重型組134例；其中32.12%（88/274）患者ALT水平升高，8.39%（23/274）患者AST水平升高，32.85%（90/274）患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase, γ-GT）升高。但普通型組、重型組間上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。ALB降低的發(fā)生率為82.12%（225/274），其中普通型組降低的發(fā)生率為68.57%（96/140）、重型組降低的發(fā)生率為96.27%（129/134）；普通型組ALB平均值為（37.61±3.43）g/L、重型組為（33.11±3.83）g/L，重型組ALB水平低于普通型組（P＜0.05），詳見表3。

表3 COVID-19患者肝功能Table 3 Liver functions of patients with COVID-19

2.3.3 心肌損傷標(biāo)志物 剔除既往存在心血管疾病患者后，共254例患者進(jìn)行了CK、CK-MB檢測(cè)，普通型組、重型組間上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）詳見表4。264例患者進(jìn)行了LDH、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase, α-HBDH）檢測(cè)，結(jié)果顯示，LDH升高的發(fā)生率為29.55%（78/264），其中普通型組升高的發(fā)生率為12.12%（16/132）、重型組升高的發(fā)生率為46.97%（62/132）；α-HBDH升高的發(fā)生率為42.05%（111/264），其中普通型組升高的發(fā)生率為25.76%（34/132）、重型組升高的發(fā)生率為58.33%（77/132）。普通型組LDH、α-HBDH平均值分別為（207.90±97.00）IU/L、（160.70±34.57）IU/L， 重 型 組 分 別 為（266.80±114.50）IU/L、（224.00±95.82）IU/L，重型組LDH及α-HBDH水平均高于普通型組（P均＜0.05），詳見表5。

表4 COVID-19患者CK、CK-MB指標(biāo)比較Table 4 Comparison of CK and CK-MB of patients with COVID-19

表5 COVID-19患者LDH、α-HBDH 指標(biāo)比較Table 5 Comparison of LDH and α-HBDH of patients with COVID-19

2.3.4 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，CRP水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALB水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（P均＜0.05）；WBC、ALT、AST、γ-GT、CK、CK-MB、LDH、α-HBDH與疾病嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。見表6。

表6 COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度的Spearman相關(guān)性分析Table 6 Spearman test correlation analysis between laboratory examination indicators and disease severity in patients with COVID-19

3 討 論

COVID-19已成為全球性重大的公共衛(wèi)生事件，COVID-19患者臨床癥狀不典型，部分患者初始臨床癥狀較輕，但疾病進(jìn)展迅速，很快發(fā)展為重癥病例[2]，一些重癥病例也可能進(jìn)一步加重發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征或多器官功能障礙綜合征[3-4]，導(dǎo)致很高的病死率。所以及時(shí)發(fā)現(xiàn)上述病例并進(jìn)行針對(duì)性的治療，不僅能夠預(yù)防COVID-19患者的病情進(jìn)展、降低病死率，還能節(jié)省醫(yī)療資源、節(jié)約醫(yī)療開支。

在本研究中，重型組平均年齡為（59.97±17.61）歲，明顯高于普通型組的（48.22±12.76）歲。目前多項(xiàng)研究均已表明COVID-19的病死率隨患者年齡的增長而增高[5-7]。隨著年齡的增長，人的自然免疫力及各項(xiàng)器官功能也逐漸下降，導(dǎo)致老年人更容易發(fā)生感染[8]，而SARS-CoV-2通過病毒刺突蛋白和人類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（angiotensinconverting enzyme 2, ACE2）結(jié)合滲透進(jìn)入細(xì)胞[9]，由ACE2基因編碼的ACE2的表達(dá)與年齡增長相關(guān)，從而使老年人感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。所以，對(duì)于年齡較大且合并基礎(chǔ)疾病的患者實(shí)施適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)和盡早的干預(yù)可顯著降低病死率。

COVID-19患者臨床癥狀以發(fā)熱、咳嗽和乏力為主，本研究中出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽癥狀的患者占92.94%、83.44%，與已有的文獻(xiàn)報(bào)道一致[11-13]。本研究對(duì)2組患者的血常規(guī)及CRP水平進(jìn)行了比較，WBC水平在2組患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP水平在2組患者中存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在326例患者中，137例患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（＜1.1×109/L），其中重型組88例，占61.97%，而普通型組49例，占26.63%。重型組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平明顯低于普通型組，且淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。說明淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平是影響COVID-19患者疾病嚴(yán)重程度的因素，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的COVID-19患者進(jìn)展為重型的危險(xiǎn)性較低；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低的患者病情加重風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，建議早期系統(tǒng)干預(yù)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者以避免疾病向重癥化方向發(fā)展。分析原因考慮淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低可能與SARS-CoV-2感染引起的炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)[14-16]。有研究同樣指出，血清淀粉樣蛋白A、血清鐵蛋白和CRP的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)COVID-19感染的發(fā)生和疾病的嚴(yán)重程度具有指導(dǎo)意義[17]。本研究中重型組患者CRP水平明顯高于普通型組患者，且CRP水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，說明CRP水平也是用于評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度的檢驗(yàn)指標(biāo)。

周玉平等[18]在對(duì)不同呼吸道感染性疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析中發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者ALT、AST、CK、CK-MB升高的發(fā)生率明顯高于甲型流感、支原體肺炎、細(xì)菌性肺炎、普通型感冒等其他類型呼吸道感染患者。我們?cè)谂R床工作和已有的報(bào)道中也同樣證實(shí)，SARS-CoV-2對(duì)其他器官如肝臟、心臟也有明顯的損傷[19-20]。因此本研究統(tǒng)計(jì)了既往無肝功能損傷和心血管疾病患者的肝功能及心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)。共有274例患者肝功能指標(biāo)納入研究，普通型組140例、重型組134例。274例患者中ALT、AST、γ-GT升高比例分別為32.12%、8.39%、32.85%，提示SARS-CoV-2感染后可能通過某種方式對(duì)肝臟造成損傷，但本研究普通型組與重型組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。274例患者中，ALB降低的發(fā)生率為82.12%，其中普通型組降低的發(fā)生率為68.57%、重型組降低的發(fā)生率為96.27%，普通型組ALB平均值為（37.61±3.43）g/L、重型組為（33.11±3.83）g/L，重型組患者ALB水平明顯低于普通型組患者，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ALB是預(yù)測(cè)患者疾病嚴(yán)重程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)。COVID-19患者ALB水平的降低考慮與病毒感染導(dǎo)致的基礎(chǔ)代謝率升高及肝功能受損導(dǎo)致ALB合成降低有關(guān)，且部分患者治療期間食欲下降、營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足，會(huì)導(dǎo)致ALB水平進(jìn)一步降低。

心肌損傷標(biāo)志物中，CK、CK-MB的水平在重型組和普通型組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但納入統(tǒng)計(jì)的264例患者LDH和α-HBDH檢測(cè)結(jié)果中，LDH升高的發(fā)生率為29.55%，α-HBDH升高的發(fā)生率為42.05%，重型組患者LDH及α-HBDH水平均顯著高于普通型組患者，提示LDH、α-HBDH的水平對(duì)預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度可能有一定的意義。

本研究尚存在一些不足之處，首先，本研究觀察的為疾病暴發(fā)早期患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)評(píng)估感染變異病毒患者疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)指標(biāo)須進(jìn)一步探討。其次，本研究為單中心研究，納入研究的患者來自同一地區(qū)，對(duì)于其他地區(qū)患者疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值須進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究對(duì)普通型組和重型組共326例患者多種實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)多個(gè)指標(biāo)在2組之間存在顯著差異，可以用于監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)COVID-19患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后。其中，重型組年齡高于普通型組， CRP水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)， 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALB水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，LDH、α-HBDH水平對(duì)預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度可能也有一定的意義。上述檢測(cè)價(jià)格低廉、操作簡(jiǎn)便，具有較高的成本效益，對(duì)于預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度具有重要的價(jià)值。