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    艾滋病患者精液和血液中HIV釋放和序列差異的研究進展

    2021-11-03 06:14:58陸珍珍藍(lán)光華張景云
    傳染病信息 2021年5期
    關(guān)鍵詞:生殖道載量毒株

    陸珍珍,藍(lán)光華,張景云,林 玫

    艾滋病是由HIV感染引起的免疫缺陷綜合征。近年來的研究報告顯示,全球新發(fā)艾滋病患者大多數(shù)通過性傳播途徑感染HIV所致[1],男男性行為者(man who has sex with man, MSM)的感染數(shù)也迅猛增加[2]。精液傳播是MSM感染HIV的主要傳播途徑[3],因此精液中HIV的特性與病毒傳播特征相關(guān),但是精液與血液中HIV并不完全相同,本文從精液和血液中HIV的釋放、病毒序列差異、產(chǎn)生差異的機制這幾方面進行綜述。

    1 HIV在精液和血液中的病毒釋放差異

    “病毒釋放”指HIV載量在檢測限以上,即“病毒可測得到”。近年來較多研究報道,即使經(jīng)高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)成功抑制了血液中HIV的感染者,其精液中仍然存在HIV釋放,但是這個“釋放”國際研究報道差異較大。在國外研究中,當(dāng)血液中HIV抑制到檢測不到的水平時,精液中HIV釋放率為1.8%~48.0%,HIV載量在80~16 026 copies/ml,大部分報道均>200 copies/ml[4-6]。這些報道中HIV感染者精液中影響病毒釋放的因素也各不相同:合并性傳播疾病,如非淋菌性尿道炎、細(xì)菌感染[7-8];生殖系統(tǒng)中較低的抗病毒藥物濃度[9-10];血液中潛伏HIV DNA的濃度及吸毒[11];合并巨細(xì)胞病毒感染[12]及異常的免疫T細(xì)胞激活狀態(tài)[13],并且發(fā)現(xiàn)精液中的HIV有間斷釋放的規(guī)律[14]。

    當(dāng)血液中HIV載量<200 copies/ml,可以認(rèn)為HIV通過感染者傳給性伴侶的可能性極低或可忽略不計,即“undetectable=untransmited(U=U)[15]”。雖然在外周血中病毒載量降低的情況下,精液中的病毒載量也會降低,但仍存在部分患者的精液中病毒載量高于外周血,了解精液和血液HIV毒株不一致的機制對艾滋病的預(yù)防和治療都具有一定的意義。由于艾滋病治療的病毒學(xué)反應(yīng)與HIV毒株的亞型相關(guān)[16],也與抗病毒治療用藥方案相關(guān)[10],針對我國的藥物資源和病毒亞型,國內(nèi)也開展了一些這方面研究。

    北京一項納入19例HIV感染的MSM的研究發(fā)現(xiàn),HAART 6個月后,當(dāng)大部分(17/19)感染者血液中的HIV得到抑制時,還有大部分(16/19)患者的精液中可以檢測到HIV,病毒載量在306~60 500 copies/ml之間[17]。廣州的一項研究發(fā)現(xiàn),20例外周血HIV得到抑制的男性HIV感染者中有2例精液中HIV仍可測到,病毒載量分別為47 copies/ml、221 copies/ml[18]。浙江研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)54例HIV感染者外周血中病毒抑制到檢測不到水平的時候,有3例精液中仍可以檢測到HIV,病毒載量為20.4~7470.0 copies/ml[19]。廣西一項納入48例有男男性行為的艾滋病患者的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)HAART≥18個月,且在沒有合并其他性傳播疾病時,48例患者的精液與血液中均測不到HIV(病毒載量<50 copies/ml)[20]。廣州、浙江和廣西進行的研究都發(fā)現(xiàn)這些成功進行HAART的艾滋病患者,治療后其精液中HIV釋放率不高,這與泰國的研究結(jié)果相一致[21],而且絕大多數(shù)患者的病毒載量<200 copies /ml,此種情況下可以認(rèn)為HIV通過性傳播途徑傳給陰性伴侶的幾率低[15]。

    不同地區(qū)、不同研究中HIV在精液和血液中釋放的差異,可能與不同HIV亞型病毒學(xué)反應(yīng)[16]、抗病毒治療方案[22]、抗病毒時間長短[14]、不同種族[23]等有關(guān),需要更多的研究加以證實。

    2 精液和血液中HIV的序列差異

    對來自世界不同地區(qū)共納入142例男性HIV感染者的13個獨立研究數(shù)據(jù)進行總結(jié)顯示,61.3%感染者的精液與血液中HIV毒株不同[24]。這些研究都是通過擴增HIV 膜區(qū)即env區(qū)的V1~V5段或env區(qū)全長進行精液和血液毒株的比較。Env區(qū)代表毒株的傳播能力,其中的CXCR4或CCR5輔助受體使用代表病毒的嗜性和致病能力,CXCR4嗜性的病毒致病性更強,但是env區(qū)變異程度較大。國內(nèi)報道HAART前不同HIV亞型對輔助受體CXCR4和CCR5的使用差異較大,HAART之后所有毒株均變成使用CCR5輔助受體,精液和血液中均測不到CXCR4的使用[20,25]。

    對HIV序列穩(wěn)定的pol區(qū)研究發(fā)現(xiàn),血液中HIV毒株序列有無耐藥突變不能完全代表生殖道中HIV耐藥情況。美國2014年一項包含14個治療點的多中心研究納入的143例艾滋病患者血漿中HIV載量均>2000 copies/ml,其中20%男性和24%女性患者的生殖道中HIV載量明顯高于血液中病毒載量,收集血漿和生殖道/唾液樣本進行核酸擴增,部分患者樣本擴增失敗,最后男性63例,女性83例獲得匹配樣本結(jié)果,分析發(fā)現(xiàn):生殖道中和血液中HIV釋放不一致患者約占22%~24%,男性高于女性;約14%患者血液中HIV序列無耐藥突變但是生殖道中的HIV發(fā)生了耐藥突變,這種情況不僅發(fā)生在曾經(jīng)行HAART患者,也發(fā)生在未行HAART患者中,耐藥位點主要為D67N、K103N、184V。比較不同種類抗病毒藥物的耐藥率,兩個解剖學(xué)部位的標(biāo)本(血液、生殖道分泌物)HIV耐藥突變率的發(fā)生情況,分別為:核苷類77% vs. 68%、非核苷類36% vs. 36%,蛋白酶類32% vs. 27%[26]。與我國HIV藥物資源相近的泰國在2018年報道,從811例新發(fā)現(xiàn)HIV感染的MSM中篩選出7例存在基線基因型耐藥突變,比較血液、精液、肛門分泌物中HIV毒株的耐藥突變,發(fā)現(xiàn)只有3例血液和精液中HIV毒株突變情況一致;1例患者肛門分泌物中存在多重耐藥突變毒株,血液中卻沒有發(fā)生多重耐藥的情況,但是兩個部位的毒株突變位點均是CRF01_AE;另外3例肛門/精液中發(fā)生的耐藥突變位點與血液中不一致[27]。

    3 精液和血液HIV毒株不一致的機制

    精液由來自男性生殖器官和導(dǎo)管中產(chǎn)生的分泌物和細(xì)胞組成,在包括前列腺、睪丸、附睪、儲精囊、輸精管、尿道、龜頭在內(nèi)的外分泌器官和導(dǎo)管均可檢測到被HIV/猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)感染的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞[24]。

    3.1 疾病進程相關(guān)性 在HIV感染急性期,感染者的精液具有很強的傳染性,表現(xiàn)為精液中高水平的HIV載量,白細(xì)胞中HIV DNA檢出率高,白細(xì)胞增多,炎癥與白細(xì)胞聚集有關(guān)的標(biāo)志物增多[28-29]。此時原發(fā)感染者精液中的HIV毒株在遺傳特征上與血液中毒株相似,表明這些毒株直接或近期從血液中輸入。對感染SIV的獼猴模型研究發(fā)現(xiàn),SIV感染的白細(xì)胞數(shù)量(主要是T淋巴細(xì)胞)在感染2周內(nèi)比在感染慢性期時明顯增多[30-31]。這些被感染的細(xì)胞以新浸潤的白細(xì)胞作為代表,很可能作為記憶性T細(xì)胞成為HIV/SIV的早期靶細(xì)胞,在感染急性期的生殖道黏膜組織中大量浸潤、增殖。一直到感染11周,雄性獼猴的生殖道組織和血液中SIV毒株依然相似[32]。表明在感染早期,生殖道中HIV/SIV主要來源于血液中病毒的直接浸潤、擴散和轉(zhuǎn)入,此時精液和血液中病毒毒株是一致的。

    HIV感染進入慢性期,精液和血液中病毒載量進入平臺期,研究顯示此時精液和血液中HIV載量和HIV基因型相關(guān)性低[33]。用單基因擴增技術(shù)在SIV感染獼猴模型中研究發(fā)現(xiàn),從感染造模開始,在SIV感染2周內(nèi),精液和血液中SIV毒株序列相似度高,此時差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義,但是到感染第十六周,體內(nèi)病毒載量進入平臺期,對HIV env區(qū)擴增進行進化樹分析顯示,此時精液和血液中SIV毒株之間序列的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[34]。說明在HIV/SIV感染慢性期,精液中的毒株發(fā)生了局域化,生殖系統(tǒng)成為一個HIV潛伏池,局部生殖器官組織的HIV復(fù)制,是生殖道精液中病毒的重要來源。這種HIV在生殖系統(tǒng)中的“局域化”,在感染急性期之后進入平臺期即開始形成[35]。對造模感染SIV進入感染慢性期(感染后6~15個月)的亞洲獼猴模型的生殖器官解剖、SIV毒株序列分析,也發(fā)現(xiàn)這些組織器官中SIV與精液中SIV有遺傳相似性[36],進一步支持了生殖系統(tǒng)中毒株的局域化論點。但是,對人體精液和血液中HIV毒株來源進行分析發(fā)現(xiàn),精液中HIV來源具有多樣性和復(fù)雜性。Anderson等[37]對沒有接受HAART的HIV感染慢性期男性患者(其中C亞型12例,B亞型4例)進行精液和血液中病毒毒株分析。使用單基因擴增技術(shù),從血漿和精漿中提取的病毒RNA生成cDNA作為病毒env基因單基因組擴增的模板,分析精漿和血漿中HIV毒株env區(qū)全長,以此推斷樣本中毒株的同源性。結(jié)果顯示:不同患者精液和血液中HIV毒株有不同的關(guān)系特征,有患者精-血毒株一致,沒有發(fā)現(xiàn)精液中局域化毒株的特征,稱為精-血毒株“平衡”;有患者精液中毒株來自血液毒株的“克隆”復(fù)制;也有患者出現(xiàn)精液中病毒的“局部復(fù)制”。HIV毒株演變?nèi)鐖D1所示。

    圖1 血液和男性生殖道中HIV毒株演變[37]Figure 1 Evolution of HIV strains in blood and male reproductive tract[37]

    3.2 藥物濃度相關(guān)性 HAART情況下,抗病毒藥物在精液和血液中的濃度差別較大:核苷類抗病毒藥物在精液中的濃度明顯高于血液中,如拉米夫定的精/血藥物濃度AUC為6.67(四分位距為4.10~9.14);而非核苷類藥物在生殖道中濃度低于血液中;蛋白酶抑制劑在精液中濃度大約為血液中濃度的10%~20%[38]。國內(nèi)廣泛使用的一線藥物依非韋倫(efavirenz, EFV),在男性患者生殖道中的濃度僅為其血液中濃度的3%~10%[39-40]。精、血藥物濃度的差異主要是由于血-睪丸屏障的存在,這種屏障由支持細(xì)胞之間的緊密連接復(fù)合物組成,它限制了某些大分子進入生精小管的通道[41]。

    事實證明,有效HAART啟動后,精液中HIV載量隨著血液中病毒載量下降而下降[42-43],“治療即預(yù)防”是全球認(rèn)同的阻斷HIV經(jīng)性途徑傳播的有效方式[44-45]。然而,一些案例報道,血液病毒抑制的HIV陽性患者可通過性傳播途徑將HIV傳給陰性配偶[46-47]。一些研究探索精、血病毒的不一致與抗病毒藥物濃度差異的相關(guān)性。法國一項納入了33例血液病毒抑制艾滋病患者的多中心研究中,2例患者的精液中可檢測到病毒并且伴隨耐藥位點突變,其中1例是奈非那韋組合,精液和血液中病毒濃度比值為0.8∶1;另1例是洛匹那韋/利托那韋組合,精液和血液中濃度比值是0.07∶1[48]。Lorello等[49]發(fā)現(xiàn)在33例血液中HIV抑制(<50 copies/ml)已經(jīng)超過1年以上的患者中有2例(6.1%)精液中HIV載量>700 copies/ml,2例都沒有合并其他性病,都是服用含EFV組合,且EFV在精液中濃度不超過血液中的10%。這些研究都不同程度提示精、血抗HIV藥物濃度差異可能與與精、血病毒釋放、病毒序列不一致有關(guān),但是也未能證明是精、血藥物濃度差異導(dǎo)致精、血病毒載量的不一致。另外有研究發(fā)現(xiàn),盡管抗病毒藥物的精、血總濃度有差異,但是具有抗病毒活性的藥物濃度另有規(guī)律。如:核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類的三磷酸拉米夫定在精、血中濃度相當(dāng),而三磷酸齊多夫定在精液中濃度為血液中的36%,三磷酸替諾福韋活化在精液中濃度比血液中高[50]。EFV雖然在精液中總濃度遠(yuǎn)低于血液中,但是游離狀態(tài)的EFV(被認(rèn)為有抗病毒治療作用的形式)在精、血中的濃度相當(dāng)[51]。值得提出的是,同一個抗病毒治療組合,不同個體之間藥物濃度的差異更為突出,這又涉及到不同個體轉(zhuǎn)運藥物的載體數(shù)量及活性、代謝酶的水平和多態(tài)性等多方面的因素[52],是否這才是精、血藥物濃度與毒株變異差異的原因,須要更多研究進一步探索。

    4 小 結(jié)

    精液和血液中HIV釋放、HIV序列結(jié)構(gòu)不完全一致。由膀胱、睪丸、附睪、儲精囊、前列腺、陰莖、尿道、龜頭這些生殖道器官組成的生殖系統(tǒng)形成特殊的“黏膜屏障”,導(dǎo)致精液和血液中HIV毒株存在不一致的解剖結(jié)構(gòu)。黏膜組織是一個特殊的動態(tài)微環(huán)境,疾病進程、局部免疫壓力、藥物滲透性不同、個體的代謝差異等均可能是HIV毒株在局部生殖系統(tǒng)發(fā)生變異的生理病理基礎(chǔ)。

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