利伐沙班在缺血性腦卒中合并心房顫動患者中的臨床研究＊

慕玉瑩 孫振永 劉以舉

缺血性腦卒中（CIS）在臨床又稱為腦梗死。導(dǎo)致CIS發(fā)生的原因主要為腦部在血液循環(huán)方面發(fā)生障礙，因為缺氧及缺血，使得腦組織細(xì)胞出現(xiàn)缺血性軟化或壞死[1]。CIS在臨床中所有腦卒中患者中占比最多。目前臨床對于CIS患者的主要治療方式包括介入治療、保護(hù)神經(jīng)、抗血小板聚集、抗凝及溶栓等。心房顫動（AF）是臨床中一種最典型的心律失常疾病，而在AF患者中，具有最高致死率、發(fā)生率的并發(fā)癥就是CIS。AF是影響CIS發(fā)生的一項獨立性風(fēng)險因素[2]。因此，給予患者實施有效的抗凝治療，可有效改善患者預(yù)后。華法林是臨床中傳統(tǒng)常用的抗凝藥物，但其存在系列的弊端，如有較多的藥物食物相互作用、監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）等。眾多新型的抗凝口服藥物開始在臨床中出現(xiàn)并逐漸廣泛性的應(yīng)用；而利伐沙班就是其中一種。本次研究選取筆者所在醫(yī)院2019年1月-2020年1月確診并治療的66例CIS合并AF患者為研究對象，探討利伐沙班在CIS合并AF患者中的臨床應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2019年1月-2020年1月確診并治療的66例CIS合并AF患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組33例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合臨床AF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；符合臨床CIS的診斷標(biāo)注[4]；均為CIS恢復(fù)期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性出血傾向及活動性內(nèi)出血；合并嚴(yán)重臟器系統(tǒng)障礙及不全。對照組男15例，女18例；平均年齡（65.1±3.2）歲；房顫類型：永久性15例，持續(xù)性11例，陣發(fā)性7例。研究組男16例，女17例；平均年齡（65.3±3.6）歲；房顫類型：永久性16例，持續(xù)性13例，陣發(fā)性4例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用華法林治療。華法林（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31022123；生產(chǎn)批號：170266）。用量用法：起始用藥劑量：3 mg/d，用藥后3～5 d對INR進(jìn)行復(fù)查，依據(jù)不同患者的實際INR值對用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，INR的目標(biāo)值為：2.0～3.0，當(dāng)INR值實現(xiàn)預(yù)定性目標(biāo)值時，維持該劑量作為用藥劑量，且指導(dǎo)患者長期服用，服用時間≥3個月。當(dāng)患者的INR值3次連續(xù)均可以穩(wěn)定在2.0～3.0時；每個月對INR進(jìn)行1次復(fù)查，同時依據(jù)INR值來對華法林的用藥劑量進(jìn)行調(diào)整。

1.2.2 研究組 采用利伐沙班治療。利伐沙班（生產(chǎn)廠家：德國Bayer Schering Pharma AG分包裝企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180075；生產(chǎn)批號：181145）。用量用法：20 mg/次，1次/d。連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組相關(guān)栓塞事件及出血事件發(fā)生情況。出血事件主要包括3個不同的等級。危及生命性：顱內(nèi)出血及消化道大出血。嚴(yán)重性：咯血、痰中帶血、肉眼血尿、黑便（消化道出血）。輕微性：皮下瘀斑、牙齦出血、口腔黏膜出血、鼻部出血。

比較兩組不良反應(yīng)。包括皮疹、頭疼、呼吸困難、嘔吐/惡心、消化不良等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)栓塞事件及出血事件發(fā)生情況比較

研究組相關(guān)栓塞事件及出血事件發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 （續(xù)）

表1 兩組相關(guān)栓塞事件及出血事件發(fā)生情況比較

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

相關(guān)研究指出，CIS合并AF患者發(fā)生殘疾及病死的比率明顯高于單純CIS患者[5]。還有相關(guān)研究指出，相比非AF患者，AF患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險也更高[6]；且臨床所有的腦卒中患者中，15%～20%的患者均是由于AF導(dǎo)致。而CIS合并AF患者在臨床治療過程中最為關(guān)鍵的一項內(nèi)容就是抗凝治療。很多國內(nèi)外相關(guān)指南，如中國、加拿大、ESC、AHA及ACC等，都推薦并指導(dǎo)針對CIS合并AF患者，在確認(rèn)沒有相關(guān)使用禁忌證的前提下，需要長時間的使用抗凝藥物來進(jìn)行治療干預(yù)，預(yù)防再發(fā)卒中[7]。而使用華法林來進(jìn)行相關(guān)抗凝治療，是一種能夠改善AF患者預(yù)后的傳統(tǒng)有效的治療方式[8]。

華法林在臨床中十分經(jīng)典，但是存在相關(guān)的幾個弊端及不足。第一，患者在口服用藥的過程中，需要定期抽血來監(jiān)測INR值[9]。第二，因為患者的INR值會持續(xù)地發(fā)生波動，醫(yī)生需要依據(jù)患者的INR值對用藥劑量進(jìn)行頻繁地調(diào)整[10]。第三，華法林在臨床使用中存在著很多的食物及藥物互相作用，對患者的正常生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。所以，華法林一直并沒有廣泛地在臨床中投入使用[11]。

很多新型的抗凝口服藥物開始在臨床中不斷出現(xiàn)并應(yīng)用。利伐沙班是全球首個能夠直接口服的Xa因子抑制劑類藥物[12]。機(jī)體外源性及內(nèi)源性凝血途徑的交匯點就是Xa因子，其同時也是途徑的共同起始點。因此，對Xa因子進(jìn)行抑制，就說明可以從根本源頭方面來對機(jī)體形成血栓進(jìn)行抑制。利伐沙班口服用藥，治療窗較寬，生物利用為100%，用藥后能夠在2～4 h內(nèi)達(dá)到峰值。且利伐沙班在用藥過程中不需要監(jiān)測患者的INR，而且跟較少的藥物及食物之間存在互相作用。從而使得患者的用藥依從性顯著提高。

本次研究結(jié)果顯示，研究組相關(guān)栓塞事件發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。分析其可能的原因為：與臨床中其他傳統(tǒng)的間接作用、多靶點抗凝藥物相比，利伐沙班能夠在Xa因子的活性中心發(fā)生直接性的作用，對Xa因子產(chǎn)生單靶點的直接抑制效果，進(jìn)而提高抗凝作用。

與臨床中其他的抗凝藥物一樣，利伐沙班同樣也存在著出血風(fēng)險[13]。本次研究結(jié)果提示，研究組相關(guān)出血事件發(fā)生比率低于對照組（P＜0.05）；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），與文獻(xiàn)[14]相關(guān)研究結(jié)果一致。提示使用利伐沙班進(jìn)行治療，安全性高，可可顯著降低患者相關(guān)出血事件發(fā)生風(fēng)險及不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，在CIS合并AF患者中使用利伐沙班進(jìn)行抗凝治療，可顯著降低患者相關(guān)栓塞事件及出血事件發(fā)生率，同時還可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。