來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風濕性關節(jié)炎的近遠期效果

鄧菊梅 李美蓉 李小婷

類風濕性關節(jié)炎是一種臨床上較為常見的自身免疫性疾病，其病理基礎主要為滑膜炎性病變，患者發(fā)病早期表現(xiàn)為關節(jié)僵硬、腫脹及疼痛等癥狀，隨著病情進展可出現(xiàn)關節(jié)畸形及關節(jié)功能的減退，最終喪失關節(jié)正常的生理功能[1]。臨床調查數(shù)據(jù)顯示類風濕性關節(jié)炎可發(fā)生于任何年齡段，并且約80%的患者為女性，臨床尚未完全明確類風濕性關節(jié)炎的具體發(fā)病機制，但普遍認為類風濕性關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展與患者自身免疫、遺傳、感染及吸煙等多重因素密切相關[2]，目前臨床對于類風濕性關節(jié)炎尚缺乏有效根治手段，但可通過早期對癥治療完全控制患者病情，患者可恢復正常工作生活，但難治性類風濕性關節(jié)炎往往治療難度較大，患者預后結局較差，常規(guī)用藥方案難以達到緩解病情或降低疾病活動度的目的[3]。本組研究通過對2019年1月-2020年1月筆者所在醫(yī)院收治的120例難治性類風濕性關節(jié)炎患者進行對比觀察，旨在探討來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風濕性關節(jié)炎的近遠期臨床效果，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2020年1月晉江市醫(yī)院收治的120例難治性類風濕性關節(jié)炎患者作為研究對象。納入標準：經臨床癥狀及血生化、影像學檢查明確診斷為難治性類風濕性關節(jié)炎，滿足文獻[4]中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的2018中國類風濕關節(jié)炎診療指南中相關診斷標準及活動標準，所有患者經兩種或以上藥物對癥治療6個月或一種藥物對癥治療1年后病情仍處于活動狀態(tài)。排除標準：惡性腫瘤；全身急慢性感染；精神疾??；心肝腎功能不全；其他自身免疫性疾?。蝗焉锲?、哺乳期女性；嚴重傳染性疾病?；颊咭押炇鹬橥鈺?；研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核。采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，對照組60例中，男14例，女46例；年齡33～74歲，平均（43.9±8.4）歲；病程1～11年，平均（7.8±2.5）年。觀察組60例中，男12例，女48例；年齡31～75歲，平均（44.9±10.2）歲；病程1～15年，平均（8.5±1.9）年。兩組基礎資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

對照組難治性類風濕性關節(jié)炎患者接受甲氨蝶呤及來氟米特治療，來氟米特（蘇州長征-欣凱制藥有限公司產品，國藥準字H20000550，規(guī)格：10 mg/片）口服，10 mg/次，1次/d；甲氨蝶呤（通化茂祥制藥有限公司產品，國藥準字H22022674，規(guī)格：2.5 mg/片）口服，10 mg/次，1次/周；連續(xù)16周。

觀察組則采取來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療方案，其中來氟米特、甲氨蝶呤服用方法同對照組一致，艾拉莫德（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字H20110084，規(guī)格：25 mg/片），50 mg/d，早晚共服用2次，25 mg/次，連續(xù)治療16周。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）于治療前、治療后觀察兩組患者關節(jié)腫脹、關節(jié)壓痛情況，并記錄治療前后晨僵時間，測量雙手握力情況。（2）分別于治療前、治療后16、32、64周時進行實驗室檢查，測定患者紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）、C反應蛋白（CRP），同期采用DAS28評價標準對難治性類風濕性關節(jié)炎患者活動指標進行評價，包括ESR、CRP、關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)，計算方法為[0.56×壓痛關節(jié)數(shù)+0.28×腫脹關節(jié)數(shù)+0.7×LN（ESR）]×1.08+0.16，評分越高表示患者疾病活動度越高。（3）于治療前及治療后64周時隨訪兩組骨密度情況及關節(jié)侵蝕、狹窄程度，骨密度測量采用美國DMS Challenger X線骨密度儀測量，測量部位為腰椎第2～4椎體及左側股骨上端股骨頸密度；放射學評分為對患者進行雙手及雙腕數(shù)字化X線攝影，基于Sharp評分標準評價手及腕部18個區(qū)域的關節(jié)間隙狹窄程度、17個區(qū)域骨侵蝕評價，并計算Sharp總評分為TSS。（4）觀察兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，臨床癥狀、關節(jié)炎性指標等計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，不良反應發(fā)生率等計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀比較

兩組治療前關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時間、握力比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組治療后關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時間、握力均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后臨床癥狀比較 （±s）

表1 兩組治療前后臨床癥狀比較 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 關節(jié)腫脹數(shù)（個） 關節(jié)壓痛數(shù)（個） 晨僵時間（min） 握力（kPa）觀察組（n=60） 治療前 12.53±3.22 16.24±3.26 118.53±14.67 8.33±1.72治療后 4.05±0.76*# 5.06±1.29*# 32.74±3.49*# 13.35±2.74*#對照組（n=60） 治療前 12.96±3.51 16.38±3.47 120.30±15.68 8.06±1.54治療后 6.29±1.06* 7.51±1.53* 55.36±3.84* 10.83±2.54*

2.2 兩組治療前后關節(jié)炎性相關指標比較

兩組治療前ESR、CRP、RF及DAS28評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組治療后16、32、64周的ESR、CRP、RF、DAS28評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后關節(jié)炎性相關指標比較 （±s）

表2 兩組治療前后關節(jié)炎性相關指標比較 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與同時間對照組比較，P＜0.05。

組別 時間 ESR（mm/h） CRP（mg/L） RF（IU/ml） DAS28（分）觀察組（n=60） 治療前 67.34±15.25 49.10±5.79 344.98±38.49 6.74±1.19治療后16周 16.17±3.22*# 9.22±2.41*# 267.92±27.26*# 2.43±0.18*#治療后32周 17.36±4.59*# 9.95±3.06*# 245.90±30.84*# 2.50±0.51*#治療后64周 19.51±4.85*# 10.06±2.64*# 210.38±29.45*# 2.77±0.52*#對照組（n=60） 治療前 68.03±14.95 50.20±6.17 346.05±42.87 6.79±1.25治療后16周 18.19±3.25* 12.23±1.87* 280.72±40.32* 2.84±1.30*治療后32周 20.36±4.56* 12.98±1.52* 263.81±29.84* 2.89±1.29*治療后64周 23.94±5.62* 13.52±2.06* 258.63±20.91* 2.97±1.38*

2.3 兩組治療前后骨放射學評分及骨密度值比較

兩組治療前放射學評分及骨密度值指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后64周，觀察組侵蝕評分及TSS評分明顯低于對照組，骨密度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但兩組治療后64周狹窄評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后骨放射學評分及骨密度值比較 （±s）

表3 兩組治療前后骨放射學評分及骨密度值比較 （±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后64周比較，P＜0.05。

組別 時間 放射學評分（分） 骨密度（g/cm2）侵蝕評分 狹窄評分 TSS L2～4 股骨頸觀察組（n=60） 治療前 68.52±11.62 78.91±14.36 147.52±20.38 0.71±0.12 0.63±0.12治療后 64 周 51.98±12.73*# 76.25±19.47 128.47±13.57*# 0.80±0.05*# 0.77±0.11*#對照組（n=60） 治療前 69.02±12.08 77.95±15.62 146.97±15.86 0.72±0.14 0.64±0.15治療后 64 周 70.52±15.38* 78.75±14.73 150.36±20.74 0.72±0.06 0.63±0.20

2.4 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況

對照組出現(xiàn)1例輕度胃腸不適，1例腹瀉，發(fā)生率為3.33%，觀察組出現(xiàn)2例輕度胃腸不適，1例腹瀉，發(fā)生率為5.00%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

難治性類風濕性關節(jié)炎是指經規(guī)范對癥治療6個月以上者病情仍處于活動狀態(tài)的患者，這類患者一般病情嚴重且復雜，臨床治療難度極大，常規(guī)治療藥物及方案療效不理想或無效，給患者生理、心理、經濟等多方面均帶來了沉重的負擔[5]。近年來臨床研究，對于NSAIDs、DMARDs、糖皮質激素或中藥治療無效或效果不佳的患者，采用生物制劑可顯著改善難治性類風濕性關節(jié)炎患者的預后結局，但生物制劑價格較為昂貴，且易產生耐藥性，嚴重限制了其臨床應用與推廣，間充質干細胞也是近年來應用治療難治性類風濕性關節(jié)炎的方法之一，但其免疫調節(jié)穩(wěn)定性、體內分布、作用方式、分化方向等仍需進一步研究明確，因此如何安全、有效、經濟的治療難治性類風濕性關節(jié)炎一直是近年來臨床研究熱點[6-7]。

本組研究結果顯示，治療后觀察組關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時間、握力水平改善效果明顯優(yōu)于對照組，且觀察組治療后16、32、64周ESR、CRP、RF、DAS28評分明顯低于對照組，治療后64周觀察組侵蝕評分及TSS評分明顯低于對照組，骨密度明顯高于對照組（P＜0.05），同時兩組治療期間均未發(fā)生嚴重不良反應（P＞0.05），表明采用來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風濕性關節(jié)炎近遠期效果均較為可靠，能夠快速、持續(xù)有效地改善患者臨床癥狀與體征，對遏制病情進展、控制病情活動具有積極作用，同時聯(lián)合用藥安全性較高，藥物不良反應發(fā)生風險較低[8]。通過進一步回顧分析可知，來氟米特是一種臨床較為常見的具有抗增殖活性的異唑類免疫調節(jié)劑，其作用機制主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成，而甲氨蝶呤為目前臨床治療類風濕性關節(jié)炎的首選藥物，其可顯著抑制細胞增殖活動及DNA的復制，對減少細胞炎癥因子的分泌具有重要作用，并可有效降低破骨細胞與纖維樣細胞的活性，對緩解類風濕性關節(jié)炎患者癥狀與體征具有積極作用[9]。但對于難治性類風濕性關節(jié)炎患者單純應用來氟米特或甲氨蝶呤往往療效并不理想，尤其是遠期持續(xù)改善效果并不可靠，長期應用甲氨蝶呤還會導致藥物不良反應發(fā)生風險的升高，給患者肝腎功能帶來沉重負擔。

艾拉莫德為新型的具備抗炎與免疫調節(jié)性質的小分子物質，其兼具DMARD與NSAID特性，其藥理作用機制為選擇性抑制COX-2達到減少炎癥組織中前列腺素的產生，并可有效抑制炎癥組織釋放緩激肽，對IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等多種炎性因子均具有良好的抑制作用[10]，同時艾拉莫德對抗原特異性T淋巴細胞增殖具有一定的抑制作用，可降低類風濕性關節(jié)炎患者B細胞產生免疫球蛋白IgG及IgM水平[11]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)艾拉莫德能夠改善類風濕性關節(jié)炎小鼠模型骨關節(jié)破壞的進展，還有研究顯示艾拉莫德對骨細胞的分化、增殖及結構構建具有積極作用[12]。在本組研究中患者治療后骨放射性評分的改善及骨密度的增加也可說明艾拉莫德對患者骨質狀態(tài)的改善作用。艾拉莫德還可通過降低MMP-1、MMP-3的mRNA表達及蛋白表達顯著降低難治性類風濕性關節(jié)炎患者體內MMP-1、MMP-3的表達，進而有效抑制類風濕性關節(jié)炎患者滑膜成纖維細胞的侵襲，從而達到抗類風濕的目的[13]。

來氟米特、甲氨蝶呤與艾拉莫德在降低類風濕性關節(jié)炎病情活動度方面效果基本無明顯差異，但艾拉莫德在藥物安全性方面明顯具有優(yōu)勢，且在長遠期對疾病活動度的影響方面具有良好表現(xiàn)[14]。因此來氟米特、甲氨蝶呤與艾拉莫德的聯(lián)合應用可發(fā)揮強效抗炎作用，有效控制類風濕性關節(jié)炎的病情活動狀態(tài)。相較于單純應用來氟米特、甲氨蝶呤，聯(lián)合應用在近遠期療效均較為理想，聯(lián)合用藥能夠提升長遠期對難治性類風濕性關節(jié)炎病情的控制作用與效果，并且不會引起不良反應發(fā)生風險的升高。既往臨床研究針對來氟米特、甲氨蝶呤及艾拉莫德應用不良反應的觀察發(fā)現(xiàn)，其常見不良反應為轉氨酶增高及胃腸道反應[15]，而在本次研究結果中兩組均未發(fā)生肝腎功能異常及轉氨酶增高，僅出現(xiàn)少數(shù)腹瀉及胃腸道不適病例，且無須特殊處理治療結束后癥狀自然消失，表明來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德的治療方案安全性較高，藥物不良反應風險相對較低。

綜上所述，采用來氟米特、甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風濕性關節(jié)炎近遠期效果均更為理想，對病情活動控制效果理想，可有效阻滯病情進展，并且治療安全性較高。