多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病療效及氣道重塑狀態(tài)的影響＊

張菊芳 孫錦賢

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，以不完全可逆性氣流受限和氣道平滑肌痙攣為主要特征，其發(fā)生與氣道或肺組織的慢性炎癥反應(yīng)增強有關(guān)，如果不能及時處理，有可能進展為肺損害，誘發(fā)呼吸困難而發(fā)生危險[1]。目前，臨床治療方案中，以藥物治療為主，但不同藥物療效不一[2-3]。多索茶堿屬于支氣管擴張劑，有助于改善呼吸狀況，緩解病情，效果顯著[4]。噻托溴銨作為抗膽堿藥物，也可擴張支氣管，并發(fā)揮抗炎作用，效果顯著[5]。兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，是否可以發(fā)揮疊加作用，是否可以改善肺功能的同時，實現(xiàn)氣道重塑，相關(guān)報道較少見，因而此次研究選取本院2017年10月-2020年10月慢阻肺患者194例，以探討多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨在慢阻肺患者中的療效及對氣道重塑狀態(tài)的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院2017年10月-2020年10月慢阻肺患者194例，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合慢阻肺標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、治療藥物過敏、合并哮喘、研究資料不全；治療前1個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素治療者。采用隨機數(shù)字表法分為兩組，對照組97例，男58例，女39例；年齡50～73歲，平均（62.95±7.16）歲；病程2～11年，平均（6.82±3.01）年；慢阻肺分級：Ⅰ級41例，Ⅱ型35例，Ⅲ級21例。觀察組97例，男56例，女41例；年齡51～74歲，平均（63.02±6.94）歲；病程2～10年，平均（6.71±2.58）年；慢阻肺分級：Ⅰ級43例，Ⅱ型34例，Ⅲ級20例。兩組性別、年齡、病程、慢阻肺分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。患者對研究知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組常規(guī)療法包括平喘、抗感染、鎮(zhèn)咳、糾正電解質(zhì)等。對照組采用多索茶堿（開封康諾藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051275）治療，將多索茶堿20 ml加入0.9%氯化鈉注射液（上海百特醫(yī)療用品有限公司，國藥準(zhǔn)字H19994067）100 ml中，混勻后靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療10 d。觀察組采用多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨（正大天晴藥業(yè)集團，國藥準(zhǔn)字H20060454）治療，多索茶堿用法同對照組。將噻托溴銨18 μg加入至吸入器，于每日7：00-9：00行吸入治療，1次/d，連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

炎癥因子檢測：采用ELISA法測定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-18（IL-18），試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司。

肺功能檢測：采用Bicore CP100呼吸力學(xué)檢測儀測定肺功能，指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、呼氣峰流速（PEF）、氣道峰壓（PIP）。

氣道重塑指標(biāo)檢測：采用ELISA法測定基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、堿性成纖維細胞生長因子（BFGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司。采用Aquilion 64型CT機測定氣道壁面積（AWA）、氣道壁面積占氣道總面積的百分比（WA%）、氣道壁厚度與氣道外徑比值（T/D）。

慢性阻塞性肺疾病癥狀評分（CAT）：包括咳痰、咳嗽、胸悶、睡眠、精力、情緒、運動、日常活動，采用0～5分評定，總分40分，分數(shù)越高，病情越嚴(yán)重[7]。

圣喬治呼吸問卷評分（SGRQ）：包括癥狀、日?；顒幽芰凹膊?，滿分100分，分數(shù)越高，病情越嚴(yán)重[8]。

呼吸困難評分（MRC）：0～5分，表示由易到難，分數(shù)越高，呼吸功能越差[9]。

記錄兩組臨床療效。顯效：體征消失，指標(biāo)復(fù)常；有效：體征緩解，指標(biāo)改善；無效：體征與指標(biāo)無改善，甚至加重[10]?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥因子比較

兩組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18較本組治療前降低（P＜0.05）；觀察組治療后 hs-CRP、TNF-α、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后炎癥因子比較 （±s）

表1 兩組治療前后炎癥因子比較 （±s）

組別 時間 hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L） IL-8（pg/L） IL-10（pg/L） IL-17（pg/L） IL-18（pg/L）對照組（n=97） 治療前 2.19±0.31 3.20±0.54 23.57±3.26 35.21±3.92 50.46±6.13 183.52±12.48治療后 1.58±0.24 2.06±0.43 14.98±2.05 31.08±2.43 41.82±4.90 85.37±6.59 t值 15.324 16.265 21.969 8.819 10.843 68.494 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000觀察組（n=97） 治療前 2.16±0.27 3.25±0.61 23.42±4.01 35.14±3.26 50.15±5.94 182.96±13.40治療后 1.12±0.19 1.50±0.22 10.29±1.53 25.63±1.78 33.28±3.72 32.17±2.65 t值 31.025 26.579 30.130 25.217 23.706 108.723 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000兩組治療前t值 0.719 0.605 0.286 0.135 0.358 0.301兩組治療前P值 0.473 0.546 0.775 0.893 0.721 0.764兩組治療后t值 14.800 11.419 18.058 17.820 13.672 73.767兩組治療后P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 肺功能比較

兩組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF較本組治療前升高（P＜0.05），兩組治療后PIP較本組治療前降低（P＜0.05）；觀察組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF高于對照組（P＜0.05），觀察組治療后PIP低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后肺功能比較 （±s）

表2 兩組治療前后肺功能比較 （±s）

組別 時間 FEV1（L） FVC（L） FEV1/FVC（%） PEF（L/s） PIP（cmH2O）對照組（n=97） 治療前 0.79±0.14 1.68±0.23 47.75±3.81 2.03±0.18 32.94±3.81治療后 1.28±0.17 1.91±0.24 67.16±4.52 2.76±0.21 25.07±2.43 t值 21.914 6.815 32.338 25.994 17.152 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000觀察組（n=97） 治療前 0.81±0.15 1.70±0.26 47.65±2.93 1.99±0.14 32.76±2.57治療后 1.65±0.20 2.13±0.29 77.46±4.91 3.15±0.23 20.34±1.95 t值 33.092 10.873 51.348 42.430 37.917 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000兩組治療前t值 0.960 0.567 0.205 1.728 0.386兩組治療前P值 0.338 0.571 0.838 0.086 0.700兩組治療后t值 13.883 5.756 15.200 12.333 14.952兩組治療后P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 氣道重塑指標(biāo)比較

兩組治療后MMP-9、TGF-β、AWA、WA%、T/D、BFGF、VEGF較本組治療前降低（P＜0.05），觀察 組 治 療 后 MMP-9、TGF-β、AWA、WA%、T/D、BFGF、VEGF低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后氣道重塑指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組治療前后氣道重塑指標(biāo)比較 （±s）

組別 時間 MMP-9（μg/L）TGF-β（ng/L） AWA（mm2） WA%（%） T/D（%） BFGF（μg/L）VEGF（ng/L）對照組（n=97） 治療前 112.83±11.46 110.59±12.54 14.39±1.05 77.28±5.46 28.56±3.12 181.67±20.43 85.47±9.26治療后 96.57±8.05 91.28±7.96 12.68±0.97 71.52±3.09 25.03±2.41 102.73±11.46 51.26±4.75 t值 11.435 12.804 11.782 9.042 8.819 33.190 32.375 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000觀察組（n=97） 治療前 111.95±10.74 109.87±13.28 14.28±1.13 77.08±4.69 27.98±2.65 180.82±17.95 84.92±8.57治療后 81.26±7.63 79.24±6.51 10.04±0.85 65.21±2.40 22.14±1.79 78.53±10.21 27.83±4.02 t值 22.943 20.397 29.533 22.19 17.986 48.785 59.399 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000兩組治療前t值 0.552 0.388 0.702 0.274 1.396 0.308 0.429兩組治療前P值 0.582 0.698 0.483 0.785 0.165 0.759 0.668兩組治療后t值 13.594 11.532 20.160 15.884 9.481 15.529 37.083兩組治療后P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 慢阻肺癥狀評分比較

兩組治療后CAT評分、SGRQ評分、MRC評分較本組治療前降低（P＜0.05），觀察組治療后CAT評分、SGRQ評分、MRC評分低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后慢阻肺癥狀評分比較 [分，（±s）]

表4 兩組治療前后慢阻肺癥狀評分比較 [分，（±s）]

組別 時間 CAT SGRQ MRC對照組（n=97） 治療前 25.98±2.64 56.71±4.62 3.26±0.34治療后 19.26±1.87 41.26±3.84 1.75±0.19 t值 20.458 25.329 38.183 P值 0.000 0.000 0.000觀察組（n=97） 治療前 25.61±2.37 56.09±3.81 3.21±0.29治療后 15.43±1.96 32.15±2.63 1.14±0.12 t值 32.6 50.929 64.959 P值 0.000 0.000 0.000兩組治療前t值 1.027 1.02 1.102兩組治療前P值 0.306 0.309 0.272兩組治療后t值 13.925 19.277 26.734兩組治療后P值 0.000 0.000 0.000

2.5 臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組臨床療效比較 例（%）

3 討論

近年來，隨著生活環(huán)境改變、人口老齡化發(fā)展，慢阻肺的發(fā)病率呈現(xiàn)在升高態(tài)勢，越發(fā)明顯[10]。由于該病在發(fā)病初期，無顯著特征，較為隱匿，而老年人伴有慢性基礎(chǔ)病較多，免疫功能低下，易發(fā)生肺部感染，而誘發(fā)病理性改變，使得肺功能損傷，出現(xiàn)惡性循環(huán)，因而，應(yīng)給予老年人高度重視。在臨床治療藥物中，多索茶堿作為平喘鎮(zhèn)咳藥，已廣泛應(yīng)用于臨床，能有效松弛支氣管平滑肌，并在一定程度上改善呼吸困難癥狀。噻托溴銨不僅可以調(diào)節(jié)患者的呼吸狀況，還可發(fā)揮抗炎作用，緩解肺功能損害，且安全性較高。

本次研究發(fā)現(xiàn)，多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療慢阻肺，可發(fā)揮良好的抗炎效果，在諸多炎癥因子中，hs-CRP是一種急性炎癥標(biāo)志物，可介導(dǎo)中性粒細胞誘發(fā)的呼吸炎癥，造成支氣管痙攣，加重氣道炎癥反應(yīng)[11]。TNF-α作為炎癥反應(yīng)的核心因子，可誘導(dǎo)其他細胞釋放炎癥介質(zhì)，加重炎癥反應(yīng)，同時還可刺激成纖維細胞活化，造成氣道重構(gòu)，加重肺組織纖維化[12]。IL-8和IL-18屬于細胞趨化因子，可與反應(yīng)性氧核素（ROS）和超氧化物歧化酶（SOD）發(fā)生作用，而ROS與SOD是造成肺功能改變的重要因素[13]。IL-10和IL-17能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加速慢阻肺進展[14]。分析原因發(fā)現(xiàn)，多索茶堿可促進兒茶酚胺合成，抑制炎癥因子擴散，緩解氣道炎癥反應(yīng)，且起效時間快，抗炎作用持久。而噻托溴銨不僅具有抗炎作用，還能控制炎性因子氧化及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的激活，阻斷脂類氧化，抑制抗蛋白酶的氧化反應(yīng)，繼而緩解慢阻肺引起的炎癥。

多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療慢阻肺，可顯著改善患者的肺功能狀況，分析原因發(fā)現(xiàn)，多索茶堿可通過松弛支氣管平滑肌，實現(xiàn)收縮膈肌和擴張支氣管，有助于增加肺活量，并通過擴冠狀動脈作用，增加心肌供血，降低肺血管阻力和微血管通透性，有助于痰液排出，以改善肺通氣功能。噻托溴銨可選擇性與M1和M3受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用，增加深吸氣量，保持氣道開放，減輕氣道炎癥反應(yīng)，有助于改善患者呼吸困難癥狀，提高肺功能。多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療慢阻肺，可改善患者的氣道重塑狀態(tài)。由于慢阻肺會引起氣道慢性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致氣道損傷，而反復(fù)損傷和過度修復(fù)會使細胞纖維化，繼而造成氣道壁增厚，誘發(fā)氣道高反應(yīng)性。當(dāng)炎癥反應(yīng)減輕后，該狀況將得到良好改善[14]。且多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療慢阻肺，可改善患者的臨床病癥，減輕疾病嚴(yán)重程度，效果顯著[15]。

綜上所述，多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療慢阻肺的效果顯著，可改善氣道重塑狀態(tài)，值得臨床推廣使用。但此次研究的樣本量較少，且觀察時間有限，可進一步增加樣本量并延長觀察時間，以提高研究價值。