單核細(xì)胞增多性李斯特菌腦膜炎1例

湯旎，王強，李映霞，谷有全，王穎

單核細(xì)胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）為一種致死食源性細(xì)菌，感染人體后可引起胃腸炎、敗血癥、腦膜炎，具有高致死率、高致殘率的特點。本病發(fā)病率極低，國內(nèi)鮮有報道?，F(xiàn)就1 例IgA 腎病合并LM 腦膜炎患者進(jìn)行報告。

1 臨床資料

患者，男性，59 歲，主因“發(fā)熱4 d，加重伴意識障礙1 d”于2019 年8 月27 日入院。患者于入院前4 d受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，最高達(dá)38 ℃，自服“感冒藥”后發(fā)熱未見明顯好轉(zhuǎn)，無咳嗽、咳痰，無頭痛、惡心；于入院前1 d 患者出現(xiàn)嗜睡，發(fā)熱最高達(dá)40 ℃，伴頭痛，呈全頭脹痛感。外院行腰椎穿刺術(shù)，測腦脊液壓力為230 mmH2O，白細(xì)胞計數(shù)260×106/L，微量蛋白1.67 g/L，葡萄糖6.64 mmol/L；頭顱CT、胸部CT未見明顯異常。當(dāng)天患者突發(fā)四肢抽搐、伴口吐白沫、雙眼上翻，隨后意識障礙較前加重、呼之不應(yīng)，呼吸急促、節(jié)律不規(guī)整，遂轉(zhuǎn)入我院進(jìn)一步治療。外院診斷為“腎病綜合征IgA 腎病”2 月，現(xiàn)口服醋酸潑尼松片50 mg qd。否認(rèn)不潔飲食，否認(rèn)既往特殊感染史及毒物、藥物接觸史；長期居住于流行性乙型腦炎疫情高發(fā)區(qū)。入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：淺昏迷，查體欠合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙眼向右凝視，頸強直，Kerning(+)，Brudzinski征(+)，雙側(cè)Babinski征(+)，四肢肌張力正常，肌力檢查不配合，四肢腱反射未引出，大小便失禁。完善血常規(guī)：白細(xì)胞11.82×109/L，中性粒細(xì)胞95.5%；C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）175.2 mg/L，降鈣素原（procalcitonin，PCT）1.23 ng/mL，生化全項：總蛋白49.1 g/L，白蛋白 28.6 g/L，Crea 125 μmol/L，葡萄糖19.33 mmol/L；血氣分析：pH 7.56，二氧化碳分壓（PCO2）22.1 mmHg，氧分壓（PO2）70.8 mmHg，氧飽和度（SO2）95.2%；結(jié)核γ干擾素、結(jié)核抗體TB-IgG、乙肝五項、丙型肝炎抗體、HIV抗體、梅毒螺旋體抗體未見明顯異常；復(fù)查腰穿，腦脊液淡黃色、微混，腦脊液壓力160 mmH2O，腦脊液白細(xì)胞計數(shù)升高為1 459×106/L，多個核細(xì)胞83%，中性粒細(xì)胞78%，微量蛋白升高為2.58 g/L，氯略低為119 mmol/L，葡萄糖9.23 mmol/L（腦脊液葡萄糖/血糖=0.48），乳酸脫氫酶699.19 U/L，腺苷脫氫酶10.10 U/L，墨汁染色、抗酸染色未見明顯異常；頭顱CT未見明顯異常（圖1A）；腦電圖示低至中幅波。結(jié)合患者乙腦疫區(qū)生活史，考慮診斷為重癥腦炎（流行性乙型腦炎、化膿性腦膜炎不排除）、繼發(fā)性癲癇。暫給予氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸、更昔洛韋抗病毒、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染、丙種球蛋白聯(lián)合激素沖擊、脫水降顱壓、抗癲癇、調(diào)控血糖等對癥治療，患者仍間斷癲癇大發(fā)作、體溫波動于38.7 ℃~39.6 ℃。入院第4天腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)LM陽性、血培養(yǎng)陰性，疾控中心回報血清、腦脊液乙腦病毒IgM 抗體陰性，排除流行性乙型腦炎，明確診斷為LM腦膜炎，遂更換抗生素為氨芐西林2 g q6h+復(fù)方磺胺甲惡唑片4 片tid（碳酸氫鈉堿化尿液），并行腦脊液置換治療；入院第6 天患者體溫降至正常，復(fù)查腰穿腦脊液壓力正常、白細(xì)胞計數(shù)較前下降130×106/L，微量蛋白升高為13.55 g/L；血常規(guī)：白細(xì)胞4.2×109L，中性粒細(xì)胞83.2%；感染指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，維持當(dāng)前治療方案。入院第9天患者癲癇發(fā)作較前頻繁，體溫升高，最高達(dá)39.8 ℃，伴全身水腫，伴咳嗽、咳痰，復(fù)查頭顱CT示腦室較前擴(kuò)大（圖1B），胸部CT 提示肺部感染并雙側(cè)胸腔積液，痰培養(yǎng)出克柔念珠菌、洋蔥伯克霍爾德菌；復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞5.42×109/L，中性粒細(xì)胞84.8%，生化全項：總蛋白46.4 g/L，白蛋白27.4 g/L，肌酐120 μmol/L，鉀6.19 mmol/L，鈉152 mmol/L，考慮并發(fā)腦積水、腎功能不全、肺部感染，腎內(nèi)科醫(yī)生會診后建議行連續(xù)腎臟替代療法，患者家屬表示拒絕。此后家屬放棄治療，自動出院。隨訪，患者死亡。

圖1 2019年8月27日（A）及2019年9月5日（B）患者頭顱CT

2 討論

LM 于1924 年在敗血癥實驗兔子中被發(fā)現(xiàn)，為一種革蘭氏陽性桿菌、兼性厭氧，廣泛存在于自然界中，生命力頑強，可在較大溫度范圍內(nèi)生存，耐鹽耐寒。LM 系細(xì)胞內(nèi)致病菌，不產(chǎn)生內(nèi)毒素，LM 溶血素O為其最主要的致病毒力因子，能夠感染引起李斯特菌?。↙isteriosis disease，LD）。此后研究發(fā)現(xiàn)LM對人亦有強致病性，歐美等國家有多起LD爆發(fā)，據(jù)統(tǒng)計美國LD年發(fā)病率為3/百萬[1]。我國于1964年報道首例兒童LD，此后亦有LM 感染散發(fā)病例陸續(xù)報道。孫照琨等[2]總結(jié)1964~2013 年中國大陸LD 患者共256 例，死亡率高達(dá)30.8%。目前LM已被世界衛(wèi)生組織列為20世紀(jì)90年代四大食源性致病菌之一。

LM主要以被污染的食物為傳染媒介，多存在于冷藏食物、生牛奶、奶酪等食物，多經(jīng)糞口途徑傳播，也可通過眼、破損皮膚黏膜、胎盤或產(chǎn)道感染、性接觸等方式傳播[3]。由于LM 寄生在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞免疫為清除病原菌的主力軍，因此新生兒、孕婦、免疫系統(tǒng)損傷或缺陷病患者、接受免疫抑制劑和皮質(zhì)激素治療患者等免疫功能抑制或低下的人群為LM易感者[4]。LM侵入人體血液循環(huán)后可播散到各個器官，并且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有較高的親和力，最常累及腦膜，亦可侵犯腦干、大腦半球等腦實質(zhì)[5]。LM腦膜炎患者通常急性起病，大多數(shù)病例首發(fā)癥狀為發(fā)熱，伴頭痛、惡心、嘔吐等腦膜刺激癥狀，部分重癥患者早期即出現(xiàn)意識障礙、癲癇，累及腦實質(zhì)者可出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損癥狀。腦脊液化驗與其他細(xì)菌性腦膜炎相似，血或腦脊液培養(yǎng)LM 陽性可確診[6]。治療上抗生素首選青霉素或氨芐西林，可與氨基糖苷類聯(lián)合使用，療程一般為3~4周，重癥患者可根據(jù)病情延長到6 周以上；若青霉素過敏，可用復(fù)方磺胺甲惡唑、替考拉寧或萬古霉素代替，其對頭孢菌素天然耐藥[7]。LM 腦膜炎預(yù)后差，病死率達(dá)40%以上[8]，部分患者經(jīng)早期合理治療后可痊愈且不遺留神經(jīng)功能缺損癥狀。法國最近一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，女性、患有基礎(chǔ)疾病、體重減輕超過5%、多器官功能衰竭、單核細(xì)胞減少小于200/μL，中性粒細(xì)胞計數(shù)高為預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子[9]。

本例患者為中年男性，基礎(chǔ)疾病IgA腎病且口服激素治療，其免疫功能低下、抵抗力下降可能為患病的主要誘因。該患者急性起病，高熱、意識障礙、癲癇發(fā)作，腦膜刺激征陽性，血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計數(shù)升高，在腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報前，結(jié)合腦脊液常規(guī)生化提示細(xì)菌感染，遂選用能夠覆蓋多種病原菌的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，但療效不佳，之后腦脊液培養(yǎng)回報LM陽性，LM腦膜炎診斷明確，結(jié)合藥敏試驗結(jié)果立即更換抗生素為氨芐西林，但此時啟動抗LM 治療時機(jī)尚晚。除了腦膜炎的一般治療和針對病原菌的抗生素治療外，還聯(lián)合腦脊液置換療法，因其可將致病菌、炎性物質(zhì)和高蛋白的腦脊液進(jìn)行稀釋、凈化，促進(jìn)腦脊液循環(huán)、防止蛛網(wǎng)膜粘連和腦積水的發(fā)生，有效降低顱內(nèi)壓、避免腦疝形成。隨之感染雖得到一定程度的控制，但此后患者病情迅速進(jìn)展，持續(xù)高熱、昏迷，癲癇控制不佳，并發(fā)腦積水、肺部感染、腎功能不全，均提示預(yù)后較差，最終家屬放棄治療。

總之，LM腦膜炎發(fā)病率極低、臨床表現(xiàn)及腦脊液化驗無特異性，臨床上易導(dǎo)致誤診、漏診，且早期經(jīng)驗性抗生素治療常不能覆蓋LM，導(dǎo)致治療時機(jī)延誤。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)高度警惕易感人群，針對可疑患者，追問患者飲食史，早期使用覆蓋LM 的抗生素，積極行腦脊液、血培養(yǎng)檢查，從而早診斷、早治療以改善患者預(yù)后。