細胞減滅術聯合腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌的療效分析

王秀蕓，郭亞瓊，高艷艷

黃河三門峽醫(yī)院婦科，河南 三門峽 472000

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第三位，病死率居首位。早期卵巢癌癥狀并不典型，多數患者就診時已處于中晚期，錯過最佳診療時機，無法實施根治性手術，且初治后仍有較高的復發(fā)率，因此適當治療方式的選擇是臨床治療晚期卵巢癌的關鍵。晚期卵巢癌患者大多存在腹腔轉移及腹腔積液，僅通過細胞減滅術無法完全消除腹腔轉移病灶，而研究證實，腹腔內腫瘤的傳播及轉移是治療失敗的重要原因，因此在細胞減滅術的治療基礎上采用聯合治療模式提高療效是治療策略的關鍵。腹腔熱灌注化療（intra-peritoneal hyperthermia chemotherapy，IPHC）是將熱療與化療相結合的治療方法，具有腹腔化療及溫熱治療的雙重優(yōu)點，應用于腹腔、盆腔腫瘤中效果肯定。本研究通過回顧性分析細胞減滅術后行IPHC治療的晚期卵巢癌患者48例及術后單純靜脈化療患者42例的病歷資料，比較其療效及安全性，以探討晚期卵巢癌的治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月至2019年6月黃河三門峽醫(yī)院收治的晚期卵巢癌患者的病歷資料。納入標準：行細胞減滅術，術后病理證實為卵巢癌；首發(fā)病例，且無法行根治性手術；腹腔內無粘連；臨床TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；術前均未接受放化療及其他抗癌治療；細胞減滅術后接受靜脈化療或IPHC；術前均行肝腎功能、血常規(guī)及心電圖等檢查，且檢查結果正常；病歷資料及隨訪資料完整。排除標準：生存期不超過半年；合并其他部位惡性腫瘤；結締組織疾病；遠處臟器轉移；免疫功能缺陷病及全身性疾??；嚴重肝、腎、心功能不全；精神疾??；并發(fā)全身急慢性感染；合并心臟病、糖尿病、冠心病等其他慢性疾??；嚴重自殺傾向；哺乳期或妊娠期婦女。根據納入、排除標準，共納入90例晚期卵巢癌患者，按治療方式不同分為IPHC組和常規(guī)組。IPHC組48例，年齡33～62歲，平均（45.59±7.74）歲；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期20例；病理分型：漿液性囊腺癌22例，黏液性囊腺癌15例，混合性上皮癌7例，透明細胞癌4例。常規(guī)組42例，年齡32～64歲，平均（46.01±7.63）歲；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期18例；病理分型：漿液性囊腺癌20例，黏液性囊腺癌14例，混合性上皮癌5例，透明細胞癌3例。兩組患者年齡、臨床分期、病理分型比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者排除手術禁忌證后，均予以常規(guī)腫瘤細胞減滅術，依據患者實際情況確定手術范圍，先通過手術探查確定是否需引流，若腹腔積液量較大，則需引流，隨后切除網膜、盆腔腫瘤、腹膜后淋巴結等。予以整片剝脫術切除壁層腹膜，腸管切除術切除病變腸道，可采用球形電刀氣化、碳化重要器官粘連的腫瘤組織。腫瘤細胞減滅術過程中將熱灌注機相關組件置于患者體內，便于術后接受IPHC。

常規(guī)組患者在腫瘤細胞減滅術后予以全身靜脈化療，采用卡鉑化療方案，第1天，紫杉醇175 mg/m，靜脈滴注3 h；第2天，依據血藥濃度-時間曲線下面積（area under concentration-time curve，AUC）=5～7靜脈滴注卡鉑，21天為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

IPHC組患者術后予以IPHC聯合全身靜脈化療，腫瘤細胞效應溫度設置為40～43℃，細胞減滅術后1周進行灌注治療，將80 mg順鉑+1400 ml生理鹽水（45～48℃）+10 mg地塞米松配制成灌注液，熱灌注時間每次60 min，隔日進行1次IPHC治療，共治療2次后將體腔熱灌注組件拔除。全身靜脈化療方案同常規(guī)組。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價依據世界衛(wèi)生組織（WHO）惡性腫瘤療效標準進行評價。完全緩解：腫瘤完全消失且未見新發(fā)病灶；部分緩解：影像學提示腫瘤體積明顯縮小且≥50%，無新發(fā)病灶；穩(wěn)定：影像學結果無明顯變化，腫瘤體積減少＜50%或腫瘤體積增大≤25%，未見新發(fā)病灶；進展：腫瘤體積增大＞25%或可見新發(fā)病灶。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.3.2 腫瘤血清學指標術前及治療3個療程后，兩組患者均采集空腹靜脈血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑）離心10 min后收集血清，置于-20℃低溫保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、人附睪蛋白 4（human epididymal protein 4，HE4）水平，采用電化學發(fā)光免疫法檢測糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。

1.3.3 免疫功能術前及治療3個療程后，采取外周靜脈血測定兩組患者T細胞亞群（CD3、CD4、CD8）水平。

1.3.4 安全性依據美國腫瘤放射治療協作組放射損傷分級標準及血液學毒性評價標準，不良反應從0～4級損傷程度逐漸遞增，0級為無變化，4級為組織器官損傷最嚴重。比較兩組患者不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

IPHC組患者總有效率為75.00%（36/48），高于常規(guī)組的50.00%（21/42），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=6.029，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 治療前后腫瘤血清學指標的比較

治療前，兩組患者IL-1β、HE4、CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者IL-1β、HE4、CA125水平均下降（

P

＜0.05），且IPHC組患者IL-1β、HE4、CA125水平均明顯低于常規(guī)組（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤血清學指標的比較

2.3 治療前后免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者 CD3、CD4、CD8水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者CD3、CD4水平均上升，CD8水平均下降（

P

＜0.05），且IPHC組患者CD3、CD4水平均明顯高于常規(guī)組，CD8水平明顯低于常規(guī)組（

P

＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者≥3級惡心嘔吐、腹瀉腹痛、骨髓抑制、肝腎功能不全發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者≥ 3級不良反應發(fā)生情況的比較[ n（%）]

3 討論

卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在全世界范圍內發(fā)病率僅次于宮頸癌，近年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢，該病發(fā)病因素與諸多因素相關，包括內在因素、外在因素、飲食習慣、生活習慣等。晚期卵巢癌易發(fā)生腹腔腫瘤細胞種植擴散，形成惡性腹腔積液，患者5年生存率較低，預后往往較差。腫瘤細胞減滅術是針對晚期卵巢癌的一種診療方式，能夠改變細胞通透性，降低耐藥性，增強藥物的抗腫瘤效果，但臨床證實，細胞減滅術將腫瘤細胞殺滅后仍有部分游離腫瘤細胞及殘存的微小病灶，且該術式無法取出腹腔內轉移病灶，存在病灶擴散可能性，具有一定術后復發(fā)風險。研究表明，常規(guī)的術后全身靜脈化療方式中藥物到達腹腔的濃度較低，不足以完全殺滅腫瘤細胞，而腫瘤細胞具有不耐熱特點，因此IPHC逐漸受到臨床青睞。即使是局部熱療，IPHC依然能夠對腫瘤原發(fā)灶及轉移灶發(fā)生免疫刺激作用，并降低腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性，提高療效。任紅娟和李鵬指出，針對婦科惡性腫瘤來源腹膜腫瘤患者采取細胞減滅術聯合IPHC治療，生存率明顯提高，且具有較高安全性。Tentes等觀察了原發(fā)性或復發(fā)性卵巢癌合并彌漫性腹膜轉移的患者經細胞減滅術聯合IPHC治療后，平均生存期為（30±6）個月，5年生存率為54%，中位生存期為24個月，療效良好。田兆華等研究表明，細胞減滅術聯合IPHC有助于抑制卵巢癌血管新生，提高細胞免疫功能，改善患者生存率。

本研究比較細胞減滅術后IPHC聯合全身靜脈化療與單純全身靜脈化療的療效，結果表明IPHC組總有效率高于常規(guī)組，說明IPHC能夠提高細胞減滅術效果，溫熱效應對腫瘤細胞具有殺傷作用。臨床實踐證實，熱療聯合化療能夠發(fā)揮協同作用，殺滅腫瘤細胞，并幫助控制腹腔積液。IPHC通過腹腔給藥，不僅能夠提供患者高溫藥物，殺滅卵巢癌細胞，還可使得腹腔內臟器直接接觸高濃度藥物，提高腫瘤細胞殺滅功效。腹腔熱灌注最佳時間為60 min，而延長灌注時間并不能改善治療效果。IL-1β、HE4、CA125是診斷卵巢癌的特異性指標，多用于臨床卵巢癌的早期診斷、療效及預后評估。CA125在漿液性卵巢癌中高表達，隨著卵巢癌病情進展呈現升高趨勢；HE4在惡性卵巢腫瘤中高表達，且水平與患者預后密切相關；IL-1β參與了卵泡發(fā)育、卵子成熟及排卵等生殖過程，活性亦受到激素、促性腺激素等調節(jié)，認為其在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中具有一定作用。本研究選取上述3個指標作為腫瘤血清學指標，結果顯示，治療后IPHC組患者IL-1β、HE4、CA125下降幅度明顯大于常規(guī)組，提示細胞減滅術后，在全身靜脈化療基礎上予以IPHC治療能夠降低血清IL-1β、HE4、CA125水平，抑制腫瘤細胞生長，提高療效。

研究表明，機體免疫功能與腫瘤細胞增殖、轉移、患者預后密切相關。CD3分子主要表達于成熟的T細胞表面，CD4和CD8分子是T細胞的重要組成部分，中晚期卵巢癌患者存在免疫抑制，CD4水平及CD4/CD8比值降低，本研究則比較兩組患者CD3、CD4、CD8水平以評估療效，結果顯示，IPHC組較常規(guī)組CD3、CD4、CD8改善更加明顯，說明兩組免疫抑制雖均得以改善，但細胞減滅術后IPHC治療能夠提高患者免疫功能。兩組患者≥3級惡心嘔吐、腹瀉腹痛、骨髓抑制、肝腎功能不全發(fā)生率比較無顯著差異，提示了細胞減滅術聯合IPHC治療晚期卵巢癌的安全性。綜上所述，細胞減滅術聯合IPHC治療晚期卵巢癌療效肯定，顯著降低腫瘤血清學指標IL-1β、HE4、CA125水平，改善卵巢癌免疫抑制，且安全可靠，不會增加不良反應。