病毒性肝炎-肝硬化-原發(fā)性肝癌病因形態(tài)學(xué)及防治策略的研究進(jìn)展

張?jiān)品f，關(guān)霞，任小平

天津市濱海新區(qū)塘沽傳染病醫(yī)院藥劑科，天津 300454

原發(fā)性肝癌（primary hepatic careinoma，PHC）是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)且惡性程度較高的腫瘤，居中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤第三位。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者比健康人群發(fā)生PHC的危險(xiǎn)性高20倍，同時(shí)乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽(yáng)性患者眾多，HBV感染率高達(dá)10%。中國(guó)PHC患者中HBsAg陽(yáng)性比例高達(dá)90%，合并肝硬化者占85%～90%，且大多數(shù)患者是肝炎后肝硬化。目前的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)一致認(rèn)為，肝炎、肝硬化和PHC之間具有密切的聯(lián)系。但在病因形態(tài)學(xué)方面，哪種肝炎能導(dǎo)致PHC，肝炎如何演變?yōu)楦斡不?，PHC與肝炎還是與肝硬化的關(guān)系最密切，PHC最主要的病因有哪些，這些仍然是學(xué)術(shù)界不斷探討的重要課題。從病因形態(tài)學(xué)及治療上對(duì)肝炎、肝硬化、PHC進(jìn)行探討，更能發(fā)掘肝炎、肝硬化、PHC之間的病因及發(fā)病機(jī)制，對(duì)于臨床診治肝炎，控制肝炎-肝硬化的發(fā)展，采取合理有效的防治措施延緩肝炎-肝硬化-PHC的病程演變，均具有重要的臨床意義。因此，本綜述內(nèi)容著重于慢性乙型肝炎、肝硬化、PHC相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 肝炎

1.1 肝炎的分型

肝炎從病因上可分為病毒性肝炎（包括甲型、乙型、非甲非乙型），中毒性肝炎（外源、內(nèi)源性，或食物、毒物、藥物中毒性）及非特殊性肝炎（伴發(fā)膽道炎、寄生蟲(chóng)病、酒精中毒、腎臟疾病、慢性腸道炎性?。渲蠬BV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和酒精性肝炎居前三位。肝炎的臨床分型分為急性（包括輕型、重型）和慢性（包括持續(xù)性、活動(dòng)性）。目前針對(duì)急性丙型肝炎、酒精性肝炎已有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其可獲得較好的臨床療效，且急性丙型肝炎患者的預(yù)后也較為良好。相對(duì)于慢性乙型肝炎引起的肝硬化，酒精性肝炎患者在臨床上積極消除其病因，阻斷肝功能損害的發(fā)生之后，其病變可趨于靜止，患者也可獲得良好的預(yù)后。慢性HBV感染是目前公認(rèn)PHC最常見(jiàn)的病因之一，一般認(rèn)為急性病毒性肝炎后肝組織形態(tài)學(xué)完全恢復(fù)需2～3個(gè)月，病程持續(xù)超過(guò)6個(gè)月以上即為慢性肝炎，而慢性肝炎是肝硬化發(fā)生的主要病因。

1.2 肝炎的診斷與鑒別診斷

乙型肝炎患者在血清中檢出HBsAg即可確診。血清HBsAg（+）在發(fā)病早期（多為黃疸開(kāi)始后1周內(nèi)）檢出率較高，但持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)。急性肝炎時(shí)血清HBsAg（+）與發(fā)病早期機(jī)體對(duì)HBV的免疫反應(yīng)有關(guān)，含HBsAg的肝細(xì)胞被機(jī)體免疫反應(yīng)清除，使肝細(xì)胞壞死、HBsAg釋放，故發(fā)病早期血清可檢出HBsAg（+）。慢性乙型肝炎患者及攜帶者可采用免疫組織化學(xué)染色法在肝組織標(biāo)本中檢出HBsAg得以確診，乙型肝炎時(shí)地衣紅染色改良法切片上可見(jiàn)肝組織中HBsAg，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害及肝巨噬氏細(xì)胞反應(yīng)也清晰可見(jiàn)，而在急性肝炎時(shí)難以用肝組織HBsAg（+）來(lái)診斷乙型肝炎。免疫清除異常強(qiáng)烈、迅速，則可能發(fā)生暴發(fā)性肝炎，此為HBV引發(fā)肝炎的主要病因?qū)W機(jī)制，凡急性肝炎患者HBsAg（+）更易轉(zhuǎn)為慢性肝炎。臨床診斷HBV性肝炎需結(jié)合流行病學(xué)（起病隱匿、潛伏期長(zhǎng)、不發(fā)熱）、臨床生化檢查結(jié)果（谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高）、血清HBsAg（+）等綜合來(lái)判斷。許多慢性肝炎是由急性肝炎發(fā)展而來(lái)，臨床上常無(wú)法辨清其病程界限，但在病理形態(tài)上慢性持續(xù)性肝炎與慢性活動(dòng)性肝炎不同。慢性持續(xù)性肝炎、活動(dòng)性肝炎患者的血清及肝組織中，均可能有較高的HBsAg（+）表達(dá)率，急性HBV患者的肝組織地衣紅染色改良法切片HBsAg（+）表達(dá)率約為2%，而慢性持續(xù)性肝炎患者約為86%、慢性活動(dòng)性肝炎患者約為8%。甚至一些癥狀輕的慢性持續(xù)性肝炎患者血清HBsAg消失時(shí)，但其肝組織仍可檢出HBsAg（+）。郝銳等研究探討乙型肝炎肝硬化和PHC的鑒別診斷方法，對(duì)PHC患者（

n

=46）、乙型肝炎肝硬化患者（

n

=61）分別采用化學(xué)發(fā)光法和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清標(biāo)志物甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（glypican 3，GPC3）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同工酶Ⅱ（gamma-glutamyltransferase isoenzymeⅡ，GGTⅡ），結(jié)果表明，血清標(biāo)志物AFP、GPC3、GGTⅡ有助于乙型肝炎肝硬化和PHC鑒別診斷，聯(lián)合檢測(cè)可彌補(bǔ)單項(xiàng)血清標(biāo)志物檢測(cè)的不足，從而提高對(duì)PHC的診斷靈敏度和準(zhǔn)確度。臨床鑒別診斷慢性肝炎，也可采用血清HBsAg、肝組織地衣紅染色改良法切片等檢測(cè)手段，但要從病因形態(tài)學(xué)上區(qū)分和判斷慢性肝炎的其他類(lèi)型（非特殊性肝炎）還是比較困難的，尤其是慢性持續(xù)性肝炎類(lèi)似形態(tài)學(xué)上的病變?cè)诜翘厥庑愿窝滓部梢?jiàn)?？傊谓M織病理活檢結(jié)果是確診HBV所致慢性肝炎的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，目前單從病因形態(tài)學(xué)上對(duì)慢性肝炎的類(lèi)型進(jìn)行鑒別診斷尚比較困難，還需結(jié)合其他臨床資料進(jìn)行綜合性分析。

1.3 肝炎的治療

HBV治療目標(biāo)是抑制其復(fù)制，減輕肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和肝纖維化，延緩肝硬化的失代償和PHC的發(fā)生。根據(jù)血清檢測(cè)HBV DNA水平、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平及病情程度，進(jìn)行有效的抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵。目前有效的抗病毒治療藥物主要包括干擾素類(lèi)和核苷（酸）類(lèi)似物，干擾素的特點(diǎn)是療程比較固定，血清學(xué)乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）轉(zhuǎn)換率較高，療效較持久，病毒耐藥變異少，但需注射給藥，發(fā)生不良反應(yīng)較多，肝功能失代償者較少適用；核苷（酸）類(lèi)似物多數(shù)口服，對(duì)病毒有明顯抑制作用，不良反應(yīng)發(fā)生少，臨床適用于肝功能失代償者，但療程不固定，血清學(xué)HBeAg轉(zhuǎn)陰率較低，長(zhǎng)期服用可出現(xiàn)耐藥變異，停藥后出現(xiàn)病情惡化等情況。

2 肝硬化

2.1 肝硬化的分類(lèi)

肝纖維化是引起肝臟病變的病理基礎(chǔ)，去除肝組織損傷的病因或接受有效治療后，可終止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。目前肝穿刺活檢是診斷肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，但其作為有創(chuàng)檢查在臨床上不宜廣泛開(kāi)展。目前臨床上對(duì)于肝硬化的分類(lèi)有很多種，尚無(wú)公認(rèn)的統(tǒng)一分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者提議肝硬化分類(lèi)宜同時(shí)用形態(tài)學(xué)和病因?qū)W互相補(bǔ)充，因同樣的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)可由不同病因所致，而同一病因也可造成肝組織不同的形態(tài)改變，比如門(mén)脈性肝硬化可由嗜酒引起，也可由病毒性肝炎引起，故混雜分類(lèi)的方法并不能良好地反映肝硬化的病因。依據(jù)肉眼結(jié)合顯微鏡檢查法，可將肝硬化分為小結(jié)節(jié)、大結(jié)節(jié)和混合型，但這個(gè)方法分型尚存在一定的特例，比如肝硬化結(jié)節(jié)大小并非確定不變的，早期小結(jié)節(jié)型肝硬化到晚期可發(fā)展為大結(jié)節(jié)型，目前，學(xué)術(shù)界趨向于把肝硬化分為大、小結(jié)節(jié)。這種分類(lèi)法較為簡(jiǎn)單、適用，但尚缺乏對(duì)結(jié)節(jié)大小的統(tǒng)一劃分標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 肝硬化的病因

根據(jù)病因，目前將肝硬化分為三種情況。①病因可確定：引起肝硬化的病因包括病毒、酒精性中毒、肝豆?fàn)詈俗冃?乳糖血癥/糖元累積病等代謝性疾病，肝內(nèi)/肝外膽管疾病，毒素（如黃曲霉毒素、真菌毒素）及藥物毒性，肝靜脈閉塞疾病，類(lèi)肉瘤疾病等。②病因有爭(zhēng)議：自身免疫機(jī)制所致的慢性肝病、血吸蟲(chóng)病、營(yíng)養(yǎng)不良。③病因不明：“隱原性”肝硬化、印度兒童肝硬化。目前對(duì)肝硬化病因?qū)W診斷依據(jù)流行病學(xué)、臨床、生化、免疫學(xué)及組織學(xué)等。

2.3 肝硬化的治療

控制病因是肝硬化治療的關(guān)鍵，患者要盡早接受綜合治療，重視病因治療，必要時(shí)抗炎抗纖維化，防止并發(fā)癥的發(fā)生。傳統(tǒng)認(rèn)為他汀類(lèi)藥物存在傷肝風(fēng)險(xiǎn)，近年研究發(fā)現(xiàn)其可能給肝硬化患者帶來(lái)益處。HBV肝硬化患者應(yīng)長(zhǎng)期接受一線(xiàn)抗病毒藥物治療，其他病因所致肝硬化也應(yīng)參考相應(yīng)指南對(duì)病因進(jìn)行控制治療。經(jīng)過(guò)病因治療后肝臟炎癥和（或）肝纖維化沒(méi)有明確改善或仍然進(jìn)展，需要積極抗炎抗纖維化的治療。肝硬化常見(jiàn)的并發(fā)癥包括上消化道出血、門(mén)靜脈血栓形成、腹腔積液、肝腎綜合征、肝性腦病等，針對(duì)肝硬化并發(fā)癥的治療，主要是靜脈輸入高滲葡萄糖液補(bǔ)充熱量維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，輸入白蛋白、新鮮血漿抑酸，服用普萘洛爾等藥物降低門(mén)脈高壓，使用利尿劑，反復(fù)大量腹腔積液者靜脈輸注白蛋白等一系列的對(duì)癥治療手段。

3 PHC

國(guó)內(nèi)外高發(fā)的PHC絕大部分是肝細(xì)胞癌，單從PHC形態(tài)上探討其病因是不可行的。通過(guò)對(duì)不同PHC患者癌旁肝組織病變的觀察，比較病變特點(diǎn)、分析肝炎、肝硬化、PHC的形態(tài)類(lèi)型特點(diǎn)及相互關(guān)系，對(duì)于臨床診療PHC，防控可能存在的肝炎-肝硬化-PHC的病程演變，具有重要的臨床意義。

3.1 乙型病毒性肝炎與PHC

楊美榮等回顧性分析了乙型肝炎后PHC的早期診斷方法，納入59例乙型肝炎后肝硬化并發(fā)PHC住院患者及82例同期住院的單純乙型肝炎后肝硬化患者，分析乙肝病毒標(biāo)志物HBsAg、乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）、HBeAg、乙型肝炎 e抗體（hepatitis B e antibody，HBeAb）、HBV DNA的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著肝硬化病情進(jìn)展，HBsAg、HBeAg含量呈降低趨勢(shì)，但這并不能提示病情得到控制或好轉(zhuǎn)，因?yàn)檫€有進(jìn)展為PHC的可能。該研究提示臨床，應(yīng)對(duì)病毒載量較低的乙型肝炎后肝硬化患者積極抗病毒治療至少3個(gè)月，并定期復(fù)查HBV標(biāo)志物（定量）以期提高早期PHC的檢出率。臨床采用地衣紅染色改良法，可在病理組織學(xué)上觀察乙型肝炎HBsAg與PHC的關(guān)系。在非肝病、非腫瘤的成年患者尸檢肝組織中可檢出較低的HBsAg陽(yáng)性率6.25%（2/32），在PHC患者癌旁肝組織中檢出的HBsAg陽(yáng)性率較高。當(dāng)PHC患者癌旁肝組織有肝硬化、纖維化及慢性炎時(shí)，HBsAg（+）檢出率較高（75.40%，95/126），而無(wú)明顯肝組織病變者則HBsAg檢出均為陰性（0/7）。

3.2 肝硬化與PHC

PHC與充分發(fā)展的肝硬化具有密切關(guān)系，PHC與不完全的肝纖維化、肝硬化也有關(guān)聯(lián)，僅有輕微肝纖維化的肝組織也可見(jiàn)到PHC的發(fā)生。世界不同地區(qū)，肝硬化繼發(fā)PHC的發(fā)生率有明顯差別。在PHC低發(fā)地區(qū)，肝硬化繼發(fā)PHC的發(fā)生率明顯低于PHC高發(fā)地區(qū)，如美國(guó)5%、英國(guó)12.3%，而南非40%、日本40.9%。與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比，中國(guó)人肝硬化繼發(fā)PHC的發(fā)生率較高。

在不同地區(qū)肝硬化繼發(fā)PHC患者的肝硬化病因形態(tài)學(xué)類(lèi)型也不同。研究發(fā)現(xiàn)，PHC高發(fā)區(qū)（亞非地區(qū)）以大結(jié)節(jié)型肝硬化為多，而在歐美地區(qū)等低發(fā)區(qū)大結(jié)節(jié)型肝硬化較少見(jiàn)。研究發(fā)現(xiàn)PHC伴肝硬化的多為大結(jié)節(jié)型。不論在PHC高發(fā)區(qū)還是低發(fā)地區(qū)，最常發(fā)生PHC的肝硬化多為大結(jié)節(jié)型，小結(jié)節(jié)型肝硬化發(fā)生PHC的僅為少數(shù)。已有的研究數(shù)據(jù)提示，PHC與大結(jié)節(jié)型肝硬化具有較密切的關(guān)系。

3.3 肝炎、肝硬化與PHC

王俊升等研究中分析了由6所醫(yī)院門(mén)診隨機(jī)搜集的肝炎、肝硬化、PHC和對(duì)照病例的流行病學(xué)及臨床資料，結(jié)果提示，該地區(qū)非甲非乙型肝炎病毒感染在慢性肝炎和肝硬化中的病因作用甚小，HBV感染有明顯轉(zhuǎn)為慢性肝炎甚至肝硬化的傾向。另有研究發(fā)現(xiàn)，原有PHC或其他惡性腫瘤的存在并不增加肝組織HBsAg陽(yáng)性率。肝硬化患者中具有相當(dāng)高的肝組織HBsAg陽(yáng)性率。已有的研究數(shù)據(jù)均表明HBAg陽(yáng)性與PHC關(guān)系密切，推測(cè)HBsAg首先是與癌前存在的肝硬化的發(fā)生有關(guān)，繼而可能是在HBsAg陽(yáng)性肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生PHC。上述研究提示，乙型病毒性肝炎、大結(jié)節(jié)型肝硬化、肝細(xì)胞“異型增生”與PHC之間的聯(lián)系均比較密切。

3.4 PHC的治療

中國(guó)PHC的高危人群主要是HBV和HCV感染、大量飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、食用被大量黃曲霉毒素污染的食物、肝硬化和有PHC家族史等，HBV肝硬化是引起PHC的重要因素，目前PHC治療主要方式包括肝移植、外科手術(shù)及介入治療等，對(duì)于延長(zhǎng)患者生命有一定價(jià)值，但是普遍預(yù)后不佳。近年來(lái)靶向藥物、生物制劑等的應(yīng)用為PHC提供了新的治療手段，可使部分具有敏感性生物靶點(diǎn)的PHC患者獲得良好的近期療效。PHC免疫治療也是近年來(lái)臨床研究的重點(diǎn)，包括細(xì)胞免疫、腫瘤疫苗、免疫檢查點(diǎn)治療等。免疫治療旨在對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)，激發(fā)機(jī)體的免疫功能，使之增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，對(duì)于緩解PHC患者臨床癥狀、改善生活質(zhì)量具有一定的作用。已有的新型治療手段多與手術(shù)、放化療、介入治療等常規(guī)的治療方法聯(lián)合應(yīng)用于臨床，其對(duì)于患者的遠(yuǎn)期生存獲益尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)證實(shí)。目前針對(duì)PHC，更強(qiáng)調(diào)在高危人群中開(kāi)展有效防治措施。臨床主要是根據(jù)危險(xiǎn)因素對(duì)HBV肝炎、肝硬化患者進(jìn)行積極有效防治；對(duì)患者進(jìn)行健康教育，讓患者意識(shí)到吸煙、飲酒、不良飲食與PHC發(fā)生的密切關(guān)系，養(yǎng)成良好生活習(xí)慣；加強(qiáng)對(duì)HBV肝硬化患者HBV DNA監(jiān)測(cè)，及早進(jìn)行抗病毒藥物治療，使體內(nèi)乙肝病毒保持低水平。臨床證據(jù)顯示，抗病毒藥物治療可以降低PHC的發(fā)生率，但是并不能完全阻止PHC的發(fā)生，仍然有部分患者會(huì)發(fā)生PHC。此外，對(duì)于PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可依據(jù)患者的具體情況，進(jìn)行長(zhǎng)效干擾素治療，根據(jù)患者血清病毒復(fù)制水平調(diào)整用藥，降低PHC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

4 小結(jié)

因HBV或其病毒核心部分以HBsAg不完全抗原的形式存在，因此在PHC組織內(nèi)較少能檢出HBsAg（+）。但國(guó)內(nèi)外資料已初步闡明，抗乙型肝炎的免疫防治措施能顯著降低HBV高危人群的PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。所以，HBV與PHC之間的關(guān)系不一定是因果關(guān)系。但是，PHC的發(fā)展大部分經(jīng)歷肝炎-肝硬化-PHC三步曲。臨床診斷HBV所致PHC時(shí)需首先證實(shí)，HBV發(fā)生于PHC之前，腫瘤組織檢出HBsAg（+），HBV在培養(yǎng)細(xì)胞中能引起傳播，并可引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化；或HBV在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可引起PHC。總之，已有的臨床研究顯示，積極抗病毒治療和相關(guān)病因治療能改善PHC患者的預(yù)后，有效的抗病毒治療能控制PHC的發(fā)生、發(fā)展。