多西他賽聯(lián)合雄激素剝奪治療高腫瘤負(fù)荷移性激素敏感性前列腺癌的療效及不良反應(yīng)△

單興利，胡林軍#，王棟，白紅松，謝成明，陳永海，盧德虎

1北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京 100122

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科，北京 100021

前列腺癌發(fā)病率居全球男性惡性腫瘤的第二位，居中國(guó)70歲以上男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤首位，且發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)。早期局限性前列腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方法為前列腺根治性手術(shù)或根治性放療，但仍有相當(dāng)一部分患者最終會(huì)進(jìn)展為晚期前列腺癌，中國(guó)初診即已經(jīng)進(jìn)展為晚期前列腺癌的患者比例更高。晚期前列腺癌采用雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）可延長(zhǎng)患者的生存期并改善生活質(zhì)量，但絕大部分患者經(jīng)過18～24個(gè)月的治療后都會(huì)進(jìn)展為預(yù)后更差的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），生 存 時(shí) 間 僅 為12～18 個(gè) 月。TAX327研究首次將多西他賽用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）的治療中，且療效顯著。此后，不斷有新的研究將多西他賽用于轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）的治療中，其中以CHAARTED研究、STAMPEDE研究、GETUG-AFU 15研究為代表的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，均證實(shí)在ADT基礎(chǔ)上與多西他賽聯(lián)合治療的重要作用，即與單純ADT相比，多西他賽+ADT顯著延長(zhǎng)了mHSPC患者的總生存期，尤其是在高腫瘤負(fù)荷患者中效果更為明顯。北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院于2014年就將多西他賽與ADT聯(lián)合用于mHSPC患者的治療，積累了較多經(jīng)驗(yàn)。本研究回顧性分析高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者的臨床資料，比較多西他賽+ADT與單純ADT治療mHSPC的療效，一定程度上客觀反映了真實(shí)世界中國(guó)北方地區(qū)高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者的治療情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索2014年1月1日至2020年12月1日北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院信息管理系統(tǒng)中初治時(shí)為高腫瘤負(fù)荷的mHSPC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合高腫瘤負(fù)荷mHSPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①未經(jīng)接受過任何抗腫瘤治療；②病理學(xué)檢查證實(shí)病理類型為前列腺腺泡腺癌；③經(jīng)CT、骨掃描或MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)至少存在一處骨轉(zhuǎn)移（位于脊柱或骨盆之外≥4處）和（或）內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞85歲；②美國(guó)東部腫瘤合作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分＞3分或卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＜60分；③合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能異常及其他難以控制的基礎(chǔ)疾病；④聯(lián)合其他抗腫瘤治療；⑤臨床資料不完整。本研究共檢索出182例患者，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入154例初治Ⅳ期mHSPC患者，絕大部分來自中國(guó)北方地區(qū)，包括京津冀地區(qū)、山東省、山西省、內(nèi)蒙古自治區(qū)和東北三省等；初治年齡41～83歲，中位年齡66歲；初治前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水 平 為5.2～24300.0 ng/ml，中位水平為414.9 ng/ml；初治睪酮水平為3.15～27.33 nmol/L，中位水平為13.50 nmol/L。依據(jù)治療方式不同，將154例mHSPC患者分為聯(lián)合組（

n

=101）和對(duì)照組（

n

=53），聯(lián)合組患者給予多西他賽+ADT治療，對(duì)照組患者給予單純ADT治療，兩組患者的年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；但兩組患者ECOG評(píng)分、KPS評(píng)分、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、Gleason評(píng)分和去勢(shì)方式比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者臨床特征的比較

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予單純ADT治療，包括：①黃體生成激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）類似物或LHRH拮抗劑藥物去勢(shì)，如醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑10.8 mg皮下注射，每3個(gè)月1次，注射用醋酸地加瑞克120 mg皮下注射，每月1次。②手術(shù)去勢(shì)，為雙側(cè)睪丸切除術(shù)。③抗雄激素藥物去勢(shì)，比卡魯胺50 mg口服，每天1次，氟他胺250 mg口服，每天3次；骨轉(zhuǎn)移者聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物降低骨不良事件，如伊班膦酸鈉注射液4 mg+唑來膦酸注射液4 mg靜脈滴注，每月1次。

聯(lián)合組101例患者給予多西他賽注射液+ADT治療，ADT治療方法與對(duì)照組相同；多西他賽注射液根據(jù)體表面積計(jì)算，按75 mg/m計(jì)算每周期總劑量，每個(gè)周期的第1天進(jìn)行靜脈滴注，每21天為1個(gè)治療周期，共治療6周期，期間常規(guī)應(yīng)用醋酸潑尼松5 mg口服，每天2次。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

隨訪4.0～85.0個(gè)月，中位隨訪32.0個(gè)月，隨訪時(shí)間截至2020年12月1日。定期監(jiān)測(cè)兩組患者血常規(guī)、肝腎功能、血清PSA水平等，每3個(gè)月復(fù)查進(jìn)行CT、MRI或骨掃描，PSA水平升高或臨床癥狀加重者及時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查，觀察記錄兩組患者生存情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況。①生存情況：PSA-無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、影像學(xué)無進(jìn)展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）、總生存期（overall survival，OS）。②依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）-常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0評(píng)估聯(lián)合組患者的化療不良反應(yīng)，給予對(duì)癥治療或指導(dǎo)就醫(yī)，該標(biāo)準(zhǔn)以不良事件的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)，并作了特定的臨床描述：1級(jí)為輕度不良反應(yīng)，無癥狀或輕微，僅臨床或診斷所見，無需治療；2級(jí)為中度不良反應(yīng)，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限；3級(jí)為嚴(yán)重或具有重要醫(yī)學(xué)意義的不良反應(yīng)但不會(huì)立即危及生命，導(dǎo)致住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間，甚至致殘，自理性日常生活活動(dòng)受限；4級(jí)為危及生命的不良反應(yīng)，需要緊急治療；5級(jí)，與不良事件相關(guān)的死亡。本研究為便于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，0級(jí)表示無不良事件發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，比較采用

χ

檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況的比較

兩組患者均隨訪4.0～85.0個(gè)月，中位隨訪32.0個(gè)月。接受多西他賽+ADT治療的聯(lián)合組高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者的中位PSA-PFS、中位OS分別為19個(gè)月（95%CI：16.0～22.0個(gè)月）、未到達(dá)（95%CI：46.0～未到達(dá)），明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的9個(gè)月（95%CI：8.0～10.0個(gè)月）、30個(gè)月（95%CI：26.0～33.0個(gè)月），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=35.844、24.584，

P

＜0.01）（圖1、圖2）；聯(lián)合組患者的中位rPFS為20個(gè)月（95%CI：15.0～21.0個(gè)月），與對(duì)照組患者的17個(gè)月（95%CI：13.0～20.0個(gè)月）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=0.000，

P

=0.989）。治療 7個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組PSA水平降至0.2 ng/ml的患者比例為49.50%（50/101），明顯高于對(duì)照組患者的15.09%（8/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=20.085，

P

=0.000）。

圖1 聯(lián)合組（ n=101）和對(duì)照組（ n=53）高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者的PSA-PFS曲線

圖2 聯(lián)合組（ n=101）和對(duì)照組（ n=53）高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者的OS曲線

2.2 化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

101例聯(lián)合組患者中，2例患者不良反應(yīng)信息缺失，其余99例患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少和胃腸反應(yīng)較為常見，發(fā)生率分別為34.34%和24.24%，其次為肝功能不全和血小板減少，發(fā)生率分別為3.03%和2.02%，肺炎、便秘及皮疹共4例（未進(jìn)行分級(jí)）?？?～4級(jí)化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為14.14%（14/99），整體不良反應(yīng)較輕，經(jīng)對(duì)癥治療容易控制，無相關(guān)死亡不良事件，安全性良好。（表2）

表2 99例聯(lián)合組患者化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

近年來，中國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，已成為中國(guó)男性泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，但多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期。盡管高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者應(yīng)用多西他賽化療已被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（American Urological Association，AUA）、歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European Association of Urology，EUA）等各大指南推薦，但與指南中推薦的阿比特龍、恩雜魯胺等新型內(nèi)分泌治療藥物相比，多西他賽的可及性和經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)使其一直被廣泛應(yīng)用于臨床。CHAARTED研究納入790例mHSPC患者，397例患者給予ADT+多西他賽治療，393例患者給予單純ADT治療，結(jié)果證實(shí)，多西他賽+ADT患者的OS延長(zhǎng)了13.6個(gè)月（57.6個(gè)月

vs

44.0個(gè)月，HR=0.61，95%CI：0.47～0.80，

P

＜0.001）；亞組分析中，接受多西他賽+ADT治療的高腫瘤負(fù)荷患者（

n

=263）的中位OS為51.2個(gè)月，明顯長(zhǎng)于ADT治療患者（

n

=250）的 34.4個(gè)月（HR=0.63，95%CI：0.50～0.79，

P

＜0.01）；該研究結(jié)果還顯示，ADT治療7個(gè)月時(shí)，PSA≤0.2 ng/dl患者的預(yù)后更好，因此，可以將7個(gè)月時(shí)PSA≤0.2 ng/dl作為預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。STAMPEDE研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，多西他賽+ADT治療患者的OS獲益大于單純ADT治療的對(duì)照組（HR=0.81，95%CI：0.69～0.95，

P

=0.009），無復(fù)發(fā)生存率（HR=0.66，95%CI：0.57～0.76，

P

＜0.01）和無進(jìn)展生存期（HR=0.69，95%CI：0.59～0.81，

P

＜0.01）更優(yōu)。盡管GETUG-AFU 15研究沒有顯示出OS的獲益（HR=1.01，95%CI：0.75～1.36），但改善了PSAPFS和rPFS，事后分析則表明患有mHSPC的男性患者仍有生存獲益的趨勢(shì)。另外，7個(gè)月時(shí)PSA是否降至0.2 ng/ml已被作為判斷預(yù)后的獨(dú)立影響因素，有研究證實(shí)治療mHSPC時(shí)，無論是否使用多西他賽，PSA≤0.2 ng/ml均獲得了更長(zhǎng)的總生存期，而聯(lián)合多西他賽提高了患者在7個(gè)月內(nèi)PSA≤0.2 ng/ml的可能性（45.3%

vs

28.8%），證實(shí)了mHSPC患者ADT治療時(shí)聯(lián)合多西他賽的重要性。本研究結(jié)果顯示，接受多西他賽+ADT治療的聯(lián)合組高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者的中位PSA-PFS、中位OS分別為19個(gè)月、未到達(dá)，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組患者的9個(gè)月、30個(gè)月；治療7個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組PSA水平降至0.2 ng/ml的患者比例為86.21%，明顯高于對(duì)照組患者的13.79%，與上述研究結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組與對(duì)照組年齡存在差異，提示低年齡患者更傾向接受化療，高齡患者更傾向于接受單純ADT，盡管其可能對(duì)OS結(jié)果造成影響（因低齡患者具有更長(zhǎng)的預(yù)期壽命），但關(guān)于多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果顯示，年齡不是PSA-PFS、rPFS及OS的獨(dú)立預(yù)后因素，期待更長(zhǎng)隨訪時(shí)間后的多因素分析結(jié)果。本研究Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的中位rPFS為20個(gè)月，與對(duì)照組患者的17個(gè)月無明顯差異，與既往研究存在一定差異，這可能是因?yàn)槎鄶?shù)患者進(jìn)展為CRPC后及早更換了二線及后線治療方案，影像學(xué)檢查的滯后性也可能是未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因；此外，較短的隨訪時(shí)間亦可能是rPFS未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因。此外，多西他賽的中位劑量在實(shí)際執(zhí)行中為62 mg/m，較計(jì)劃劑量稍低，盡管其也可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚，但仍獲得了優(yōu)于單純ADT的總體療效，且患者耐受性更好，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為14.14%。

盡管本研究存在樣本量偏小及隨訪時(shí)間較短的局限，可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚，但整體結(jié)果與既往研究相似，證實(shí)了中國(guó)北方地區(qū)高腫瘤負(fù)荷mHSPC患者應(yīng)用多西他賽+ADT仍有很大獲益，是一種不可或缺的治療手段。隨著新型內(nèi)分泌治療（阿比特龍、潑尼松、恩雜魯胺）的使用，mHSPC患者的生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，可選治療方案更加多樣化，具有個(gè)體化的治療策略值得進(jìn)一步探索研究。

目前，轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療是復(fù)雜的，包括序貫方法、聯(lián)合方式及治療順序等，而恩雜魯胺、阿比特龍等新型內(nèi)分泌治療藥物在為臨床提供更多選擇的同時(shí)，也帶來更多爭(zhēng)議，使CRPC后各治療方案的選擇更加嚴(yán)格。各種復(fù)雜組合導(dǎo)致預(yù)后因素的分析變得相當(dāng)困難，更大樣本量及更嚴(yán)格的管理流程研究值得探索與期待。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合ADT治療mHSPC的療效顯著，治療7個(gè)月時(shí)的PSA更易降至0.2 ng/ml，且安全性良好。