基于數(shù)據(jù)挖掘探析中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床用藥規(guī)律

李 慧 趙永璐 徐 薇 黃 莉

安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)受累(如手、足、腕、踝等關(guān)節(jié)出現(xiàn)畸形、疼痛、晨僵等癥狀)及關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)(如心包炎、心肌炎、胸膜炎、貧血等)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。本病屬于中醫(yī)痹病范疇的尪痹，這一說(shuō)法得到廣泛認(rèn)同。中醫(yī)藥治療RA的辨證論治在臨床實(shí)踐中有其獨(dú)特的療效，并且能夠改善疾病的預(yù)后、提高患者的生活質(zhì)量等。本研究在收集眾多臨床名醫(yī)處方的基礎(chǔ)上，建立相應(yīng)RA處方數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)而采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)、系統(tǒng)聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻數(shù)、高頻藥對(duì)、藥物之間的聚類關(guān)系、關(guān)聯(lián)規(guī)則、核心處方網(wǎng)絡(luò)等，探討中醫(yī)藥治療RA的用藥規(guī)律及特色。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 以“經(jīng)驗(yàn)”O(jiān)R“醫(yī)案”AND“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”為主題詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CMB)等。手工檢索了《中華中醫(yī)藥雜志》《中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)》《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》《北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》《廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》等核心期刊，瀏覽1990～2020年中醫(yī)藥治療RA的文獻(xiàn)共計(jì)5389篇，從中篩選出266篇論文，所選文獻(xiàn)均為內(nèi)服中藥(除中成藥)治療RA的臨床或驗(yàn)案研究，包括病案分析、專家經(jīng)驗(yàn)等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選文獻(xiàn)均為內(nèi)服中藥(除中成藥)治療RA的臨床或驗(yàn)案研究；②治療方法，方藥組成完備；③治療療效確切，癥狀有明顯改善；④每次復(fù)診可作為新的處方收錄；⑤包括病案分析、個(gè)案報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)等文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①處方數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③綜述、干預(yù)措施不符合醫(yī)療規(guī)范的文獻(xiàn)；④以針灸、貼敷、艾灸、藥物熏蒸等其他治法治療者；⑤對(duì)于使用同一首方劑取發(fā)表時(shí)間靠前者。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與數(shù)據(jù)規(guī)范化 依納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，共得到784首方藥數(shù)據(jù)，將方藥信息錄入Excel建立RA方藥數(shù)據(jù)庫(kù)，一人錄入，另一人完成數(shù)據(jù)核對(duì)，確保數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。依《中華人民共和國(guó)藥典》[1]及十二五規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[2]對(duì)中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一，如將潼蒺藜?xì)w為沙苑子，仙靈脾歸為淫羊藿等。對(duì)多個(gè)中藥并稱的現(xiàn)象，將其拆分錄入，如桃紅拆分為桃仁、紅花等；對(duì)涉及道地藥材(如“川樸”“川牛膝”)的描述、中藥炮制方法的差異(如“炮山甲”“醋延胡索”)，若影響功效較小者，規(guī)范為同種藥名；若影響顯著者則分別錄入(如“生姜”“干姜”)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ①頻次統(tǒng)計(jì)分析：利用Excel 2016整理歸納數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)出藥物頻次、性味、歸經(jīng)等基本特征，歸納總結(jié)治法。②系統(tǒng)聚類分析：根據(jù)藥物的變量特征歸類，按照性質(zhì)親疏程度客觀分類，將同一變量特征指標(biāo)歸為一類，并以樹狀圖直觀的顯示出來(lái)。③關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：運(yùn)用SPSS 18.0軟件建模，采用軟件內(nèi)置 Apriori 算法對(duì)核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘RA處方中藥物之間的配伍關(guān)系。④復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析：運(yùn)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行方藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建節(jié)點(diǎn)的聚集程度以分析出各藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系及其強(qiáng)度。

2 結(jié)果

2.1 RA處方常用中藥分析 共納入方劑784首，所用藥物共358味，使用頻次共計(jì)11671次，根據(jù)上述中藥分類標(biāo)準(zhǔn)，將高頻藥物進(jìn)行分類，其中使用頻次≥105的藥物有36味，功效10類，治療RA方劑中高頻藥物類別出現(xiàn)頻次從高至低為補(bǔ)虛藥、祛風(fēng)濕藥、解表藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、化濕藥、平肝熄風(fēng)藥、溫里藥、理氣藥。結(jié)果見表1。

表1 RA處方常用中藥(頻次≥105次)

表1 RA處方常用中藥(頻次≥105次)

2.2 RA處方藥物性味歸經(jīng) 對(duì)使用頻次≥105次的36味中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，以降序方式對(duì)應(yīng)用頻次進(jìn)行排列，結(jié)果治療RA的中藥藥性主要為溫性藥，其次為平、寒性藥，藥味主要為甘味，其次為辛、苦味，主要?dú)w脾(胃)經(jīng)，其次歸肝(膽)、腎(膀胱)經(jīng)。具體分布見表2。

表2 RA處方中藥性味歸經(jīng)的頻數(shù)(頻次≥105次)

2.3 常用中藥聚類分析 根據(jù)上述頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，選取使用頻數(shù)≥97的高頻中藥，運(yùn)用SPSS 18.0軟件對(duì)40味高頻中藥進(jìn)行聚類分析。聚類結(jié)果見表3，聚類情況樹狀圖見圖1，得到桃仁-紅花、陳皮-丹參-木瓜、桑枝-忍冬藤等常用組合共15組。

表3 治療RA常用藥物聚類分析

圖1 治療RA藥物聚類樹狀圖

2.4 常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler 18.0為數(shù)據(jù)挖掘工具，將RA處方常用藥(使用頻數(shù)≥97)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，構(gòu)建“數(shù)據(jù)源(Excel表)—過(guò)濾器—類型—Apriori算法—網(wǎng)絡(luò)”的關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流：共挖掘到二項(xiàng)關(guān)聯(lián)藥物組合22項(xiàng)，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)藥物組合26項(xiàng)，四項(xiàng)關(guān)聯(lián)藥物組合16項(xiàng)。按置信度由高到低排序，分別見表4、表5、表6。

表4 RA常用藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

表5 RA常用藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

表6 RA常用藥物四項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 運(yùn)用SPSS 18.0對(duì)治療RA的處方予以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，構(gòu)建高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖，可認(rèn)為聯(lián)系緊密的節(jié)點(diǎn)是常用的中藥配伍白芍、甘草、當(dāng)歸、黃芪、桂枝，RA關(guān)聯(lián)核心處方的主要功效為益氣溫經(jīng)、和血通痹。詳見圖2。

圖2 RA常用藥物關(guān)聯(lián)整體網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

3.1 正虛不足致痹之本，養(yǎng)氣血補(bǔ)肝腎以固本 尪痹的病因包括內(nèi)因和外因?！鹅`樞·五變》有云：“粗理而肉不堅(jiān)者，善病痹?！薄端貑枴ぴu(píng)熱病論》曰：“正氣存內(nèi)……其氣必虛?！敝赋稣龤馓澨摗⑴K腑氣血衰少是尪痹發(fā)生的根本原因，風(fēng)寒濕熱等外邪是其外在誘因[3]。外邪多乘虛而入，在人體氣血不足，肝腎虧損時(shí)客于肌腠、經(jīng)絡(luò)等部位使氣血閉阻。若正氣不虛而抗邪有力，致使邪不得入，痹無(wú)以成。因此，扶正以祛邪為治痹之根本。

肝其充在筋，主藏血；腎藏精，主骨生髓。肝血不足，腎精虧虛，則經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，前者見筋脈拘急屈伸不利，后者見骨節(jié)作痛、畏寒肢冷，腰背酸痛。陳言在《三因極一病證方論》云：“內(nèi)外表里所感，皆由脾氣虛弱而濕邪乘而襲之?！逼⑻摶床蛔?，則肢體失于濡養(yǎng)，萎縮無(wú)力。本虛責(zé)之于后天失養(yǎng)，脾為“后天之本，氣血生化之源”，脾主四肢肌肉，主運(yùn)化水谷精微。是以正氣虧虛，需從“補(bǔ)”著手，即“正氣存內(nèi)，邪不可干”。在治療RA處方常用中藥中補(bǔ)虛藥居首位，以當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、杜仲、大棗等使用頻率較高，其四氣五味以溫、甘為多，多歸脾(胃)經(jīng)。通過(guò)聚類分析得出，當(dāng)歸與黃芪、熟地黃關(guān)系密切，共奏益氣補(bǔ)血活血，通經(jīng)止痛之效。杜仲為補(bǔ)陽(yáng)藥，藥性甘、溫，歸于肝腎經(jīng)，可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨。通過(guò)二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析、聚類分析得知杜仲常與牛膝、桑寄生相伍，可增強(qiáng)補(bǔ)益肝腎之效。

3.2 痰濁瘀血重要因素，治宜健脾利濕活血祛瘀 《素問·痹論》曰:“病久入深，營(yíng)衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)失于疏故不通?！睋?jù)《血證論》記載: “血瘀積久，亦能化為痰水?！北哉唛]也，氣血不通，則血行不暢而為瘀；津液不行，則水濕停滯積為痰。葉天士《臨證指南醫(yī)案》亦云：“經(jīng)以風(fēng)寒濕三氣合而為痹……混處經(jīng)絡(luò)?！眲?chuàng)立了“久病入絡(luò)”學(xué)說(shuō)，證實(shí)了血瘀、痰濁是RA的發(fā)病原因。瘀血、痰濁為痹病病變過(guò)程中的病理產(chǎn)物，可閉阻經(jīng)絡(luò)，損傷筋骨，影響氣血津液運(yùn)行，使痹病加深加重[4]。脾虛是尪痹的發(fā)病基礎(chǔ)，脾虛易生濕、痰、瘀。脾主運(yùn)化，能運(yùn)化水濕且散精以灌四旁營(yíng)養(yǎng)全身。若脾虛濕盛，容易痰濕蘊(yùn)結(jié)，最終濕邪痹阻，是引發(fā)尪痹的重要因素?！疤弁唇责鲅郎室病?，故治療上強(qiáng)調(diào)“通”。表1所得活血化瘀類藥中牛膝、川芎、雞血藤、紅花等為常用破瘀高頻藥。破血類藥物藥性猛烈，走而不守，以蟲類藥居多，而程度較重，瘀血結(jié)聚入絡(luò)者，常用土鱉蟲、全蝎等[5]。同時(shí)，藤能入絡(luò)，絡(luò)能通脈，同時(shí)可引諸藥達(dá)于四肢病所。聚類分析得，C1桃仁、紅花，C2陳皮、丹參、木瓜，C3桑枝、忍冬藤，C6青風(fēng)藤、雞血藤、全蝎，C9白術(shù)、茯苓等組合共奏健脾祛濕，祛風(fēng)活血通絡(luò)之效。同時(shí)，藤類藥與益氣活血藥黃芪、當(dāng)歸配伍使用可起補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)而不傷正之效。

3.3 風(fēng)寒濕邪致病之標(biāo)，祛風(fēng)除濕散寒治其標(biāo) 導(dǎo)致尪痹的外邪主要有風(fēng)邪、寒邪、濕邪?！度彘T事親》則認(rèn)為：“痹病以濕熱為源，風(fēng)寒為兼，三氣合而為痹。”風(fēng)寒濕邪侵入機(jī)體，使肢體關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)失和，發(fā)為尪痹，故見關(guān)節(jié)疼痛拘急[6]。風(fēng)邪善行數(shù)變，若風(fēng)邪偏盛，機(jī)體受累關(guān)節(jié)疼痛一般游走不定，并可累及多個(gè)關(guān)節(jié)。而濕邪侵入人體，留滯臟腑經(jīng)絡(luò)，最易阻遏陽(yáng)氣，使氣機(jī)升降失常，經(jīng)絡(luò)阻滯不暢[7]。濕勝則腫，濕性重濁，痹病即成，往往遷延日久，反復(fù)發(fā)作，傷筋損骨，經(jīng)年不愈。而濕性黏膩、停滯，所以其致尪痹往往纏綿難愈[8]。故治療風(fēng)濕熱偏盛之尪痹時(shí)，往往加入活血祛瘀，化痰通絡(luò)之品。通過(guò)藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)得秦艽與川芎常相配伍，具有活血行氣，祛風(fēng)止痛的功效。秦艽為風(fēng)藥之潤(rùn)劑，具有祛風(fēng)濕、清濕熱、止痹痛的作用；川芎具有行氣開郁、祛風(fēng)燥濕、活血止痛作用。白術(shù)與茯苓這一藥對(duì)健脾燥濕之功顯著，白術(shù)和中益氣，健脾除濕，茯苓淡滲利小便，味甘性平。根據(jù)聚類與關(guān)聯(lián)分析，C8蒼術(shù)、黃柏、防己、薏苡仁能夠清熱健脾利濕，而蒼術(shù)-黃柏，蒼術(shù)-黃柏-薏苡仁等亦為常用中藥組合；C13獨(dú)活、羌活、防風(fēng)、牛膝能夠祛風(fēng)除濕通絡(luò)。

機(jī)體素虛，感受寒邪，導(dǎo)致肢體關(guān)節(jié)疼痛加劇，遇寒痛減。寒為陰邪，其性凝滯，善主收引，易阻氣機(jī)，氣機(jī)不通則痛[9]?！昂哧?yáng)氣不足也，陽(yáng)愈虛則寒愈甚”，基于這一認(rèn)識(shí)，當(dāng)溫陽(yáng)散寒，此所謂“益水之源，以消陰翳”?！巴磩t不通,通則不痛”是中醫(yī)學(xué)對(duì)疼痛機(jī)制的基本認(rèn)識(shí)。輕證用麻黃、桂枝、細(xì)辛等，重證用附子、川烏等[10]。桂枝以發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通陽(yáng)化氣見長(zhǎng)。正如《金匱要略心典》：“寒濕之邪，非麻黃、烏頭不能去?！备阶幽舜笮链鬅嶂?，主入心、腎、脾經(jīng)，最善溫腎氣、補(bǔ)元陽(yáng)、祛寒濕、除痼冷，為溫里回陽(yáng)、救逆固脫之要藥[11]。其氣味俱厚，走而不守，《本草經(jīng)讀》記載：附子“火性迅速，無(wú)處不到”，可上助心陽(yáng)通脈，中溫脾陽(yáng)健運(yùn)，下補(bǔ)腎陽(yáng)益火[12]。合麻黃、細(xì)辛、防風(fēng)為麻黃附子細(xì)辛湯的組成部分，為祛風(fēng)散寒止痛的常用配伍。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖中可得黃芪、桂枝、白芍為黃芪桂枝五物湯的重要組成部分，具有益氣溫經(jīng)，和血通痹之功。聚類分析中C15桂枝、白芍、甘草三者能夠調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，關(guān)聯(lián)分析中桂枝、附子、白芍、細(xì)辛等常相配伍，具有祛風(fēng)散寒止痛之效。

尪痹一病，每多邪氣夾雜，虛實(shí)互參，病情較為復(fù)雜。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法，通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療RA的處方進(jìn)行探究，治療上多先扶正祛邪，用藥多為甘溫之品，多入脾(胃)經(jīng)，如甘草、白芍、當(dāng)歸、黃芪等。RA多由風(fēng)寒濕之邪作祟，故常配伍活血化瘀、祛風(fēng)除濕、溫陽(yáng)散寒之類，為其臨床用藥提供了參考和啟示，以期在RA的治療上取得進(jìn)展。