重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療耐藥性癲癇的有效性及安全性(附4例報告)

彭淑，脫淼，王靜，朱其秀，柳希芹，孫妍萍

癲癇是世界范圍內(nèi)負擔(dān)最重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一[1]，它由腦神經(jīng)元過度放電引起，反映了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中興奮性和抑制性影響之間的不平衡[2]。目前，盡管有超過20種抗癲癇藥物，但有近30%的患者依舊耐藥。因此，癲癇的治療仍然是一個主要的挑戰(zhàn)[3]。耐藥性癲癇是由國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)提出的，其定義為在兩種或以上劑量充分、可耐受的、正確選擇和使用的抗癲癇藥物治療方案(單藥治療或聯(lián)合方案)后，仍出現(xiàn)癲癇發(fā)作[4]。除了抗癲癇藥物外，耐藥性癲癇可以通過經(jīng)顱磁刺激(TMS)、外科手術(shù)、迷走神經(jīng)刺激、深部腦刺激等方法進行治療。重復(fù)TMS(rTMS)對癲癇的潛在治療作用日益被認識。rTMS是一種電磁感應(yīng)致脈沖顱內(nèi)電流的無創(chuàng)技術(shù)[5]。一些病例報告[6-7]描述了低頻rTMS在耐藥性癲癇或難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(RSE)中的應(yīng)用，結(jié)果不一。本文介紹了4例經(jīng)過rTMS治療后癥狀較前好轉(zhuǎn)的癲癇患者，還檢索了關(guān)于rTMS與癲癇相關(guān)的一些文獻，并對這些文獻進行了一定的回顧總結(jié)。

1 臨床資料

本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，并獲得了患者或其父母的書面知情同意書，本研究采用的TMS儀器為依瑞德CCY-1，除病例1患者外，其余3例患者刺激強度均采用90%運動閾值。

1.1 病例1 患者，男性，20歲。主因“發(fā)作性意識喪失5年”就診。既往體健。查體：神志清，雙手震顫，四肢肌力V級，余查體未見陽性體征。于我院行24 h視頻EEG示癲癇樣放電(EEG資料已丟失)，患者EEG未發(fā)現(xiàn)局灶放電。后于我院復(fù)查24 h視頻EEG示未發(fā)現(xiàn)明確癲癇樣放電，被診斷為未分類癲癇。頭顱MRI平掃未見明顯異常。先后應(yīng)用德巴金、加巴噴汀、奧卡西平、開浦蘭抗癲癇治療，效果欠佳，仍有較為頻繁的癲癇發(fā)作。在患者及其家屬簽署知情同意書后，對患者進行了rTMS治療。由于患者頭皮EEG未能確定癲癇發(fā)作的起源，因此選用小腦作為刺激位點。刺激參數(shù)：頻率5 Hz，刺激時間10 s，間歇時間20 s。每周3次，共進行3個月的rTMS治療。應(yīng)用rTMS治療前后患者的抗癲癇藥物的種類及劑量不變(開浦蘭0.75 g/次,每天2次；奧卡西平900 mg/次,每天2次)。發(fā)作頻率由rTMS治療前的每月1次GTCS發(fā)作，4次先兆發(fā)作變?yōu)槊吭?次先兆發(fā)作，GTCS發(fā)作消失，未觀察到明顯的不良反應(yīng)。停止rTMS治療3個月后患者發(fā)作恢復(fù)到rTMS治療前水平。

1.2 病例2 患者，女性，57歲。主因“外傷后發(fā)作性抽搐36年”就診。既往心律異常史，乳腺癌術(shù)后。體檢未見陽性體征。長程EEG示F8、T6、T4及蝶骨電極尖波。MRI示右側(cè)島葉軟化灶可能性大。診斷為外傷后繼發(fā)的局灶性癲癇，先后應(yīng)用德巴金、開浦蘭、奧卡西平控制癲癇發(fā)作，效果不佳，癲癇發(fā)作較為頻繁。根據(jù)EEG對患者T6、T4位點進行rTMS治療。刺激參數(shù)：頻率0.5 Hz，刺激時間10 s，間歇時間2 s。每周3次，共進行rTMS治療3個月。期間規(guī)律服用抗癲癇藥物，無明顯不適。發(fā)作頻率由每月5次發(fā)作(常為局灶性發(fā)作，偶有繼發(fā)全面性GTCS發(fā)作)逐漸減為每月1次發(fā)作，發(fā)作程度較輕，停止rTMS治療后3個月效果消失。

1.3 病例3 患者，女性，20歲。主因“發(fā)作性抽搐8年”就診。既往腦出血病史。查體無陽性體征。24 h視頻EEG(圖1)特征圖形為睡眠期左側(cè)額極、額、前顳區(qū)可見較少量3～4 Hz中-高波幅棘(尖)慢復(fù)合波散發(fā)。MRI示右側(cè)額顳葉及鄰近顱板改變，考慮腦回發(fā)育異常可能性大(圖2)。診斷為局灶性癲癇。先后應(yīng)用奧卡西平、妥泰、德巴金抗癲癇藥物治療，癲癇仍然頻繁發(fā)作。在患者及家屬同意后，對患者行rTMS。根據(jù)EEG結(jié)果提示，選擇F3為刺激位點。刺激參數(shù)：頻率0.5 Hz，刺激時間10 s，間歇時間2 s。每周3次，共進行rTMS治療8個月。期間同時應(yīng)用抗癲癇藥物治療。治療有效，發(fā)作頻率由治療前的半月1次叢集性發(fā)作降為每月1次，發(fā)作明顯減輕，無不良反應(yīng)?；颊咭蛐鹿谝咔榉酪吖芸兀?020年1月末起暫停rTMS治療，治療效果持續(xù)4個月。

圖1 病例3的24 h視頻EEG(2019.05.15)示異常癲癇波

圖2 病例3的頭顱MRI檢查結(jié)果

1.4 病例4 患者，女性，30歲。主因“發(fā)作性意識喪失伴肢體抽搐二十余年”就診。該患者同時伴有偏頭痛，既往貧血史、闌尾炎病史。體檢無陽性體征。EEG示左側(cè)尖波，F(xiàn)3為著。診斷為局灶性癲癇。先后應(yīng)用奧卡西平、德巴金、氯硝西泮藥物治療，未能很好的控制癲癇發(fā)作。在征得患者及其家屬同意后，對患者進行rTMS治療。參考EEG結(jié)果，選取F3點為刺激位點。刺激參數(shù)：頻率0.5 Hz，刺激時間10 s，間歇時間2 s。每周3次，共進行rTMS治療3個月。同時合并抗癲癇藥物治療，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。癲癇發(fā)作未能得到很好的控制，接受治療前患者每月5～6次不規(guī)律的叢集性發(fā)作，接受治療后患者發(fā)作頻率較前無明顯差別，仍為每月4次左右發(fā)作，但其偏頭痛癥狀消失(治療前每月2次)。停止rTMS后其治療偏頭痛效果持續(xù)1個月。

2 討 論

rTMS可以有效緩解癲癇發(fā)作。在上述提到的4個病例中，3例患者在接受rTMS治療后癲癇發(fā)作得到很好的控制，發(fā)作頻率減少50%以上。而癲癇合并偏頭痛的病例4，雖然癲癇發(fā)作未能很好的控制，但是偏頭痛癥狀消失。在病例2、病例3、病例4中，將抑制性rTMS刺激輸送至癲癇病灶以達到抗癲癇作用。而在病例1中，因EEG未能明確癲癇病灶，故采用5 Hz對患者雙側(cè)小腦進行刺激。這一機制可能為，小腦的高頻rTMS作用于小腦皮質(zhì)的抑制性浦肯野細胞，使得活躍的浦肯野細胞引起的齒狀核-丘腦皮質(zhì)通路對皮質(zhì)脊髓細胞的促進作用出現(xiàn)障礙，從而降低運動皮質(zhì)的興奮性。此外，rTMS還會增強浦肯野細胞對小腦深部核的抑制作用，這些反之又降低了他們對大腦皮質(zhì)的激活驅(qū)動力[8]，進而達到降低癲癇發(fā)作頻率的效果。根據(jù)以往的研究，rTMS對癲癇表現(xiàn)出良好的耐受性、安全性和可能的有效治療。

rTMS安全無創(chuàng)。4例患者在接受rTMS后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。rTMS通常是安全的，這與相關(guān)報道一致。據(jù)報道[9]，患者在rTMS后存在認知功能障礙和記憶喪失的風(fēng)險。還有其他一些潛在的和最常見的不良反應(yīng)，例如一過性頭痛、刺激部位疼痛、肌肉收縮引起的不適和一過性耳鳴。rTMS最嚴重的不良反應(yīng)為誘導(dǎo)癲癇發(fā)作，但這種不良反應(yīng)非常罕見，一般考慮為高頻刺激大腦皮質(zhì)時產(chǎn)生致癇作用[10]。rTMS的效果根據(jù)刺激頻率、強度和刺激持續(xù)時間的不同而改變。美國國家衛(wèi)生研究院的共識會議概述了其安全刺激參數(shù)[11]。總體來說，rTMS還是較為安全無創(chuàng)的，不良反應(yīng)相對輕微，較少有患者出現(xiàn)不適感。

rTMS治療效果具有時效性。本研究觀察的患者中，3例接受了3個月的rTMS治療，而病例3因家屬治療意愿及我們想觀察長期治療的效果，接受治療時間較長(8個月)，4例患者在停止rTMS治療后，治療效果持續(xù)2～4個月后消失。相關(guān)證據(jù)[12]也表明重復(fù)的大腦刺激導(dǎo)致的興奮性變化比刺激期本身更長。換言之，這種變化更有可能在刺激后表現(xiàn)出持續(xù)的效應(yīng)。而一些臨床試驗及動物實驗[13-14]也證明了rTMS的刺激效應(yīng)可在停止刺激后維持數(shù)周。以上說明rTMS的治療效應(yīng)雖可在停止刺激后持續(xù)存在，但具有一定的時效性。本組4例患者均在刺激后2～4個月恢復(fù)到刺激前的發(fā)作狀態(tài)。因此，為了更好的發(fā)揮rTMS的抗癲癇作用，患者需要接受較長時間的規(guī)律的rTMS治療，研發(fā)一種小型的便攜式家用rTMS設(shè)備則顯得尤為重要，這利于患者規(guī)律長期接受rTMS治療。

本組4例患者的治療情況表明使用rTMS可以抑制皮質(zhì)興奮性，從而緩解癲癇發(fā)作。rTMS對癲癇的治療作用及刺激參數(shù)需要更多的研究來進一步證實。本研究小組通過在Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中搜索關(guān)鍵詞為“Transcranial Magnetic Stimulation”“mechanisms”and“epilepsy”或者“經(jīng)顱磁刺激”、“癲癇”“機制”的相關(guān)文獻，簡單總結(jié)了TMS治療癲癇機制、研究現(xiàn)狀等。

目前，較多研究或者個案報道表明TMS對癲癇的治療是有一定的效果，但其作用的具體機制尚不是很明確，推測可能通過以下方面起作用。(1)突觸可塑性：在rTMS后，由于受刺激的神經(jīng)元群周圍離子平衡的改變，神經(jīng)元的興奮性發(fā)生變化，該變化表現(xiàn)即為突觸可塑性的改變[15]。雖然研究表示rTMS和突觸可塑性的誘導(dǎo)之間存在著一定的聯(lián)系。但是，目前還未能證明二者之間的直接聯(lián)系。越來越多人注意到rTMS可以通過影響突觸可塑性從而調(diào)整神經(jīng)元興奮性[16]。由此推測，rTMS可能會通過改變突觸可塑性來達到改善癲癇發(fā)作的效果。一般來說，低頻率(≤1 Hz)rTMS通過增加皮質(zhì)內(nèi)抑制來抑制皮質(zhì)興奮性。相反，高頻率(常規(guī)標準化為≥1 Hz)rTMS則增強了皮質(zhì)興奮性[17]。這些效應(yīng)與長時程抑制(LTD)和長時程增強(LTP)現(xiàn)象類似。而目前證據(jù)表明，低頻率rTMS誘導(dǎo)的LTD樣抑制作為一種潛在的癲癇抑制治療方式正在逐漸得到重視[10]。(2)增強GABA能抑制作用：GABA為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，通過減少動作電位成功發(fā)生的機會來抑制神經(jīng)傳遞[18]，當前較多研究提示，GABA與癲癇發(fā)生有關(guān)，像Levitt等使用磁共振波譜成像(MRS)來評估接受rTMS刺激的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC) GABA水平的變化。關(guān)于rTMS的一些研究[19-20]表明，rTMS的特定位點和頻率促進了內(nèi)源性GABA的釋放，減少了突觸后膜上GABA的丟失，從而增加GABA能抑制作用，推測這可能與rTMS對癲癇的治療效果相關(guān)。(3)神經(jīng)保護及神經(jīng)營養(yǎng)作用：Chervyakov等[15]發(fā)現(xiàn)TMS可以影響神經(jīng)保護機制， TMS可以通過激活抗凋亡機制發(fā)揮其抗癲癇作用。Ma等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，低強度刺激(1.14 T，1 Hz)可能會通過影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)-酪氨酸激酶B(TrkB)信號系統(tǒng)從而導(dǎo)致樹突萌發(fā)(軸突生長)和生長，并且增加突觸接觸密度。除此之外，研究[22]顯示，TMS可能會影響血清和CSF中BDNF的含量，BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的一員，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、分化、樹突和軸突的生長及突觸功能等。多項研究表明，rTMS可以增加血清中的BDNF水平，例如Zhao等[23]、Zanardini等[24]、Yukimasa等[25]、馮方等[26]的研究均支持這一觀點。但另外一些研究[27]發(fā)現(xiàn)rTMS對BDNF水平?jīng)]有影響，甚至在Wang等[28]的報道中認為低頻率刺激會降低BDNF水平，而高頻率刺激則與之相反，故而目前尚不能有明確結(jié)論。但我們推斷，BDNF對于減輕癲癇造成的神經(jīng)損害是有一定好處的。(4)離子通道基因表達：除了突觸可塑性、神經(jīng)保護及神經(jīng)營養(yǎng)因子等因素，還有研究[29]表明rTMS可以調(diào)控鈣離子通道活動，可能會通過影響離子通道來影響皮質(zhì)興奮性。(5)神經(jīng)肽-Y表達水平：谷氨酸是腦內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，而部分研究[30]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽Y通過抑制谷氨酸能傳遞，參與調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性。Müller等[31]在大鼠中的研究未能證明應(yīng)用rTMS可以使神經(jīng)肽Y(NPY)水平增加。到目前為止，對rTMS對皮質(zhì)NPY表達的影響這一方面了解較少，還有待進一步研究。

目前，越來越多的人開始注意到了rTMS對癲癇的治療作用[32]，并且開展了相關(guān)研究。但是目前研究結(jié)果存在爭議，像Shon等[6]認為0.5 Hz rTMS可使難治性癲癇發(fā)作減少，rTMS對于難治性癲癇是一種潛在的有效治療方法，可以作為常規(guī)抗癲癇藥物治療外的一種輔助治療手段。而Starnes等[33]認為雖然rTMS是安全的，但現(xiàn)有的資料尚未明確rTMS對治療兒童或成人癲癇的療效?？偠灾壳?，rTMS在耐藥性癲癇的治療應(yīng)用方面仍存在幾個亟待解決的問題。首先，針對rTMS的研究相對來說較少，且不能保證在臨床實驗中有足夠的樣本量，使得到的研究結(jié)果受到了一定的限制。其次，rTMS必須在醫(yī)院進行，對患者的依從性造成了一定的困難。再者，rTMS治療癲癇的作用機制仍需闡明，而且長期治療的安全性問題及最佳有效治療參數(shù)的設(shè)定等方面也都存在一定的考量，這些問題均需要我們在未來的研究中做出解答，為rTMS治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供足夠的依據(jù)。