IOOSR評價實驗室穩(wěn)定性的應用

張麗君， 石 巖， 馬路萍， 馮德杰， 劉晨鳴， 劉曉凡

（蘭州生物制品研究所有限責任公司質量保證部，蘭州 730046）

0 引 言

檢測結果超出可接受標準（Out of specification，OOS）概念最早源于1992 年美國食品和藥物管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對美國基因公司BAAR提出的訴訟［1］，F(xiàn)DA指控該公司實驗室采用了不合理檢驗以達到放行產(chǎn)品的目的。隨后美國對此類現(xiàn)象進行了更深入研究，包括標準制定，警戒線的制定等。在2006 年，美國FDA 發(fā)布了《藥品生產(chǎn)企業(yè)OOS調(diào)查指導原則》［2］，指導OOS 結果的調(diào)查流程以及所有檢測結果的最終評價。在2010 年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization ，WHO）發(fā)布了《藥品質量控制實驗室良好操作規(guī)范》［3］，提到質量管理部應建立OOS的操作規(guī)程。同年，中國修訂的《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》［4］中也引入了OOS概念。國外的專家和學者一直致力于深入系統(tǒng)地研究OOS 以及OOT（Out of tend，OOT）和OOE（Out of Expectation，OOE）問題［5-6］。這也被廣泛應用于國外醫(yī)藥企業(yè)和國家監(jiān)管機構（National Regulation Administration，NRA），成為醫(yī)藥企業(yè)質量控制必不可少的一環(huán)。在2016 年，F(xiàn)DA發(fā)布的《質量量度指南》［7］中要求醫(yī)藥企業(yè)提交無效的OOS 率（Invalidated Out of Specification Rate，IOOSR），以此用來衡量質量控制（Quality control，QC）實驗室的穩(wěn)定可靠性，從而達到監(jiān)管放行產(chǎn)品質量的目的。FDA對醫(yī)藥企業(yè)實施檢查時，會對IOOSR高的企業(yè)進行警告。2017 年FDA 發(fā)布的警告信中就包含了對印度2 家制藥商的警告，IOOSR分別高達75%和72%。我國雖然在2010 年就引入了OOS 概念，但各地方的醫(yī)藥企業(yè)的OOS 管理和調(diào)查水平不平衡［8］。隨著2015 年數(shù)據(jù)可靠性在國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)掀起了熱潮，NRA和醫(yī)藥企業(yè)對OOS 的關注度在近幾年也得到大幅提高，但大部分停留在常見的OOS問題分析和調(diào)查流程的研究［9-11］。近年也有學者探究OOS 標準的制定［12-13］以及如何降低OOS 的發(fā)生［14］，但對于質量控制實驗室的穩(wěn)定性以及IOOSR 的研究和應用還處于空白階段。本文應用IOOSR 分析質量控制實驗室OOS數(shù)據(jù)，并探索出了IOOSR評價實驗室穩(wěn)定性的實際運用方法。

1 實驗方法

（1）資料來源。數(shù)據(jù)收集于蘭州某醫(yī)藥公司。收集了該企業(yè)QC實驗室在2018 ～2020 年（統(tǒng)計數(shù)據(jù)至2020 年11 月2 日）發(fā)生的所有OOS報告數(shù)據(jù)。

（2）分析方法。將所有OOS報告數(shù)據(jù)進行甄別分析，統(tǒng)計范圍為FDA《質量量度指南》（2016 版）［7］中要求的批放行檢驗OOS 數(shù)據(jù)和長期穩(wěn)定性試驗檢測OOS數(shù)據(jù)。根據(jù)每例OOS 報告數(shù)據(jù)調(diào)查結論和處理結果按以下方法進行分類：有效OOS （validated Out of Specification，VOOS）；QC 實驗室無過失，以不合格結果發(fā)出報告，進入生產(chǎn)過程調(diào)查；無效OOS（Invalidated Out of Specification，IOOS）；因QC 實驗室檢驗過程（包括檢驗設施）過失判定不合格結果無效。

（3）IOOSR 計算公式。IOOSR ＝［IOOS 例數(shù)/（VOOS例數(shù)＋IOOS例數(shù)）］× 100%。

（4）OOS報告流程。①實驗室結果為OOS ；②實驗員和QC負責人對實驗過程進行評估，有明顯過失，判為IOOS；無明顯過失，進入實驗室初步調(diào)查；③實驗室初步調(diào)查發(fā)現(xiàn)實驗室過失，判為IOOS；未發(fā)現(xiàn)實驗室過失，進入實驗室深入調(diào)查；實驗室初步調(diào)查確認實驗室無過失，判為VOOS；④實驗室深入調(diào)查發(fā)現(xiàn)實驗室過失，判為IOOS；未發(fā)現(xiàn)實驗室過失，進入生產(chǎn)過程調(diào)查；實驗室深入調(diào)查確認實驗室無過失，判為VOOS；⑤生產(chǎn)過程調(diào)查發(fā)現(xiàn)過失，判為VOOS；未發(fā)現(xiàn)過失，進入實驗室全面調(diào)查；⑥實驗室全面調(diào)查發(fā)現(xiàn)過失，判為IOOS；未發(fā)現(xiàn)過失，判為VOOS。

（5）IOOS原因分類。設備IOOS 包括由檢測設備和檢測用計算機系統(tǒng)故障或異常引起的IOOS；操作IOOS包括由人員操作和操作流程不合理引起的IOOS；耗材IOOS包括由檢測用一次性耗材和檢測用物料引起的IOOS；異常IOOS 包括由停電和環(huán)境發(fā)生的突發(fā)情況引起的IOOS。

2 結 果

2.1 2018 ～2020 年間OOS例數(shù)統(tǒng)計分析

2018 年批次放行檢驗項目中，共19 例OOS報告，其中IOOS 有4 例，VOOS 有15 例。2019 年批次放行檢驗項目中，IOOS有13 例，VOOS有10 例，共23 例。2020 年批次放行檢驗項目中，IOOS 有14 例，VOOS 有11例，共25 例（見表1）。OOS 報告逐年平穩(wěn)增加，其中2019 年和2020 年，相較于2018 年，IOOS報告顯著增加，VOOS報告成減少趨勢（見圖1）。

表1 2018 ～2020 年QC實驗室的OOS報告情況

圖1 2018 ～2020年QC實驗室的IOOS和VOOS情況

2.2 2018 ～2020 年IOOSR

根據(jù)2018 ～2020 年的OOS 例數(shù)統(tǒng)計結果，計算出2018 年的IOOSR 為21.05%，2019 年的IOOSR 為56.52%，2020 年的IOOSR 為56.00%。2019 年的IOOSR較2018 年顯著提高，2020 年IOOSR與2019 年相對持平（見圖2）。

圖2 2018 ～2020年QC實驗室IOOSR變化

2.3 IOOS原因分布

2018 年有1 例設備IOOS，2019 年有7 例設備IOOS，2020 年有6 例設備IOOS。2018 年和2019 年有3 例操作IOOS，2020 年有4 例操作IOOS。2019 年有1例耗材IOOS和2 例異常情況IOOS。2020 年有3 例耗材IOOS和1 例異常情況IOOS，見表2。由圖3 可見，操作IOOS在2018 ～2020 年基本持平。設備IOOS 和耗材IOOS在2019 年激增，2020 年依然處于高報告水平。2019 年和2020 年相較于2018 年，還增加了異常情況IOOS?？梢钥闯?019 年和2020 年相較于2018年，QC 實驗室的設備耗材處于不穩(wěn)定狀態(tài)。3 年來QC實驗室操作處于穩(wěn)定狀態(tài)。

表2 2018-2020 年QC實驗室的IOOS報告情況

圖3 2018-2020年間QC實驗室IOOS變化

3 討 論

由以上結果可以看出，2019 年和2020 年的設備IOOS是造成實驗室不穩(wěn)定的主要原因。設備IOOS報告例數(shù)的激增主要是因為在2018 年大多設備故障或異常是不報告OOS 處理，而是按照偏差進行處理的。按照IOOSR的計算方法，設備故障或異常按偏差流程報告的做法無疑規(guī)避了對實驗室檢測設備的評估，這對QC實驗室的整體評估是不全面的。FDA《質量量度指南》（2016 版）［7］中明確規(guī)定了IOOS是包括由實驗設施引起的OOS，這種統(tǒng)計方法也將實驗室的評估工作進一步科學化和宏觀化，使管理者不僅需要對人員操作進行關注，也需要更多地關注實驗室的各個要素，其中就包括非常重要的實驗室要素——檢測設備的狀態(tài)。2019 年和2020 年造成設備IOOS 增加主要原因有部件老化，清洗不到位造成的部件堵塞，設備電壓不穩(wěn)，部件效能下降，新設備部件異常等。針對這些造成IOOSR高的問題，應進行關注和改進。實驗室具體改進的方法可結合PDCA 循環(huán)，例如持續(xù)提高對檢測設備的核查頻率和核查強度，規(guī)范和紙質化設備清潔和保養(yǎng)工作，采購外部電力裝置保證設備正常運行，延長設備驗證周期等。

耗材IOOS 也是造成實驗室高IOOSR 的原因之一。實驗耗材種類繁多，用量不大，價格低，且大多為一次性產(chǎn)品。對實驗類耗材質量的控制往往不會像對生產(chǎn)用耗材質量控制那么嚴格。而如何對實驗類耗材進行質量控制，這在國內(nèi)外也是一個空白領域。實際上，對實驗類耗材的質量控制也有著非常多的困難。①大多耗材是國外生產(chǎn)商，通過國內(nèi)經(jīng)銷商進行采購，采購數(shù)量少且總價值低，對國外的生產(chǎn)商進行供應商審計是不太現(xiàn)實的。②有些檢測耗材是具有指定的供應商，且為唯一供應商，這種情況下就會使實驗室非常被動地接受該耗材帶來的所有不穩(wěn)定性。③大多一次性耗材是無法用外觀檢查來判斷其是否可以滿足實驗要求的。綜上，消除或減少耗材IOOS 為實驗室?guī)淼牟环€(wěn)定性是有一定困難的，希望可以有更多的研究和行業(yè)指南來指導如何減少耗材IOOS 的產(chǎn)生。

2019 年和2020 年的高IOOSR，還因為增加了對異常情況IOOS的統(tǒng)計。在2018 年，實驗室檢測異常情況，包括停電、客觀環(huán)境等異常情況，基本上都是按偏差進行處理。在2019 年以后，將已經(jīng)開始檢測流程的異常情況基本全部按照OOS進行處理，這也就無形中增加了IOOS。這與檢測設備IOOS 情況不同，因為有些異常情況并不是實驗室不穩(wěn)定引起。偏差和OOS之間因沒有明確的界限而引發(fā)了很多討論，實際上OOS也是偏差的一種［15-16］。但如果將IOOSR 作為評價QC實驗室的一個關鍵指標的話，那么異常情況OOS應該進行詳細劃分，例如停電事件，如果是全公司停電或者大范圍停電，應該按照偏差進行處理，可以發(fā)起一例偏差，涵蓋本次停電引發(fā)的所有異常情況，包括QC檢測異常；也可以由QC 發(fā)起一例偏差，涵蓋本次停電引發(fā)的所有檢測異常情況。如果僅是QC 實驗室或者QC 實驗室某一檢測間的停電事件，應按照OOS進行調(diào)查，甄別分析為IOOS，用以計算IOOSR 準確反映QC 實驗室整體包括電路等硬件設備的穩(wěn)定性。

4 結 語

本文將IOOSR 應用到實際工作中，可以看出IOOSR確實是衡量實驗室穩(wěn)定性的一個有效指標，并且可以持續(xù)助力實驗室各要素的優(yōu)化。其中對偏差和OOS界限的規(guī)范劃分是準確計算IOOSR 的前提。并且值得注意的是IOOSR是有計算范圍的，僅包括批放行檢驗和長期穩(wěn)定性試驗OOS 數(shù)據(jù)，而不包括科研、驗證和加速穩(wěn)定性試驗類OOS［7］。階段性的計算分析實驗室的IOOSR，可清晰反映實驗室當前實際情況，并為實驗室下一階段的持續(xù)改進提供依據(jù)和方向。