腸道菌群與運動后的代謝獲益

李小英 唐 齊 陳 穎

肥胖、糖尿病和心血管疾病的發(fā)生與生活方式改變密切相關，尤其與體力活動量的減少顯著相關。研究[1-2]結果顯示，運動能夠減少肥胖的發(fā)生，降低血脂水平，維持肌肉質量，還能改善機體代謝，從而降低2型糖尿病和心腦血管疾病的發(fā)生風險，故運動可帶來明顯的代謝獲益。既往研究發(fā)現，運動可以增強心肺、骨骼、肌肉及全身代謝的適應性改變，增加NO[3]、組織蛋白酶B[4]、骨鈣蛋白[4]、肌激酶[1]等因子的合成和釋放，降低IL、TNF-α等炎癥因子的表達水平[5]，促進脂肪酸β氧化[6]、調節(jié)胰島素敏感性[5]和自主神經的平衡等[1]。近年來，對腸道菌群的深入研究發(fā)現，腸道菌群變化與代謝性疾病發(fā)生的關系十分密切。因此，學者認為腸道菌群變化也是運動帶來的健康獲益的潛在機制之一。

1 運動改變腸道菌群

腸道菌群是寄居于人類腸道內的一個復雜、多樣且不斷動態(tài)變化的生態(tài)系統(tǒng)，在人類中主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和疣微菌門組成。腸道微生物能夠通過產生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)、支鏈氨基酸(branched chain amino acid, BCAA)等多種代謝產物，參與宿主的營養(yǎng)代謝和免疫炎癥等病理生理過程，影響宿主的健康狀態(tài)。大量研究結果表明，運動與腸道菌群密切相關。橫斷面研究[7-9]結果顯示，有運動習慣的人群與無運動習慣的人群的腸道菌群在組成和種屬結構上存在明顯差異。Clarke等[8]發(fā)現，橄欖球專業(yè)運動員相較于久坐的健康受試者，其腸道菌群的α多樣性增加，22個門的40種不同屬細菌的相對豐度存在差異，其中阿克曼菌(Akkermansia)、韋榮球菌(Erysipelotrichaceae)、S24-7、普氏菌(Prevotella)、琥珀酸弧菌(Succinivibrio)的豐度明顯增加，而乳桿菌(Lactobacillaceae)、擬桿菌(Bacteroides)的豐度則有所減少。多項運動干預研究也觀察到了腸道菌群相應的改變[10-11]，運動后厚壁菌增多，擬桿菌減少，普氏棲糞桿菌(Faecalibacteriumprausnitzii)、羅斯拜瑞菌(Roseburiahominis)、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)等豐度增加，而直腸真桿菌(Eubacteriumrectale)、梭狀桿菌(Clostridiumcoccoidea)等豐度減少[1]。值得注意的是，運動對腸道菌群的改變還受到其他多種因素的影響，如肥胖與否和運動的持續(xù)時間。一項研究[10]結果顯示，6周的耐力運動僅增加正常體重個體而非肥胖個體的產SCFA菌的豐度，并且這種菌群變化在停止運動后被顯著逆轉。

2 腸道菌群介導運動的獲益

越來越多的證據表明，運動帶來的獲益部分可能由腸道菌群介導。首先，研究觀察到運動獲益和腸道菌群變化之間存在明顯的相關性。運動后微生物的多樣性和產丁酸菌的豐度增加與心肺功能的改善有關[12-13]，糞便厚壁菌/擬桿菌的比例與最大攝氧量(VO2max)呈正相關[12]。腸道菌群變化還與運動后體脂減少、體重減輕[8,14]、胰島素抵抗改善[15]等有關。此外，腸道菌群代謝產物的變化也與運動獲益相關。Matsumoto等[16]的研究發(fā)現，運動后腸道菌群代謝產物丁酸鹽的增加可降低消化道疾病的發(fā)生風險。同時，運動帶來的獲益可以通過腸道菌群的移植在個體之間進行傳遞。一項關于運動改善高血壓的研究[17]發(fā)現，高血壓大鼠在經過12周的中等強度運動后收縮壓降低，并伴隨腸道菌群多樣性的增加，這種降壓效果可通過糞菌移植傳遞給非運動組的高血壓大鼠。將運動后代謝改善個體的糞菌移植給存在胰島素抵抗的無菌小鼠，可以觀察到受體小鼠胰島素敏感性得以改善[15]。將從馬拉松運動員糞便中分離獲取的非典型韋榮球菌移植給實驗小鼠，小鼠的運動耐力顯著提高[18]，這也進一步證明了上述觀點。在另一項研究[19]中，分別給實驗小鼠移植來自運動人群或非運動人群的糞便，并給各組小鼠予葡聚糖硫酸鈉(DSS)刺激，運動組小鼠急性結腸炎的癥狀顯著減輕。去除腸道菌群則會減弱運動獲益的效果。相較于未接受抗生素處理的小鼠，接受2周抗生素處理以去除腸道菌群的小鼠在跑步機上的運動時間顯著縮短，體外骨骼肌收縮功能明顯受損，而恢復腸道菌群可逆轉這些不良狀態(tài)[20]。這些研究進一步說明，腸道菌群在介導運動獲益中發(fā)揮重要作用。通過對脂肪肝患者進行高強度和中等強度運動干預，本課題組發(fā)現，與未運動的對照組比較，運動后腸道菌群發(fā)生較大變化,中等強度運動后8個菌屬減少，10個菌屬增加，高強度運動后9個菌屬減少，7個菌屬增加;這些變化的菌屬與肝內脂肪含量改善相關(未發(fā)表數據)。

3 腸道菌群介導運動獲益的潛在機制

3.1 腸道菌群通過其代謝產物影響運動獲益 腸道菌群能夠與各種腸內物質相互作用產生一系列代謝產物。采用宏基因組學可以評估腸道菌群在某種代謝途徑上的潛在功能，利用糞便代謝組學則可直觀測定代謝產物的變化。Barton等[21]對比了40名專業(yè)運動員和46名久坐對照者的糞便菌群宏基因組學和糞便代謝組學結果的差異后發(fā)現，專業(yè)運動員的腸道菌群在合成氨基酸、調控碳水化合物代謝通路方面的能力增強，產生的糞便代謝產物(菌群產生的SCFA鹽，如丙酸鹽、丁酸鹽等)含量也明顯增多。徐愛民教授團隊的研究[15]結果表明，糖尿病前期患者在經過12周的高強度運動后，胰島素抵抗改善者具有合成SCFA和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)潛能的菌群[如毛螺菌(Lachnospiraceae)]豐度增加，而產生BCAA的菌群[如普氏菌(Prevotella)]豐度減少，菌群分解BCAA的能力增強；胰島素抵抗未改善者，在菌群基因組層面產生谷氨酸和含硫氨基酸等有害代謝產物的能力增強，與代謝組水平觀察到的結果一致。補充BCAA則削弱移植了運動獲益者菌群小鼠的胰島素抵抗改善程度，而補充SCFA可以使移植運動非獲益者菌群小鼠的胰島素敏感性提高。

由此，筆者推斷，一方面，腸道菌群結構差異引起營養(yǎng)物質在腸內代謝通路及其代謝產物的改變，在運動獲益中具有重要作用。其中，以丁酸鹽為代表的SCFA的變化受到了主要關注[16,21-23]。運動后增多的產丁酸菌及其代謝產物丁酸，可以誘導小鼠肝臟中SESN2和CRTC2基因表達增加，IL-1β、TNF-α等炎癥因子的表達減少，同時顯著減少產脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)菌的相對豐度，改善代謝性內毒素血癥及其引起的全身炎癥狀態(tài)[24]，并使機體胰島素敏感性提高[25]。有研究[26]結果顯示，丁酸酯可增強結腸上皮細胞的增殖，提高腸道屏障的完整性，以及調節(jié)宿主免疫系統(tǒng)和基因表達，減少結直腸癌的發(fā)生風險。另一方面，運動后腸道菌群產生的乙酸、丙酮酸等其他代謝產物，會促進脂肪分解、脂肪細胞分化，通過產熱促進骨骼肌能量消耗、調節(jié)食欲等[27-28]。腸道菌群產生的次級膽汁酸可以通過減弱TNF-α介導的免疫反應和減少炎癥小體(如NLRP3)表達，參與調節(jié)機體的活性氧(ROS)和炎癥反應[29]。

3.2 腸道菌群可通過腸-腦軸影響運動獲益 Xia等[17]發(fā)現，運動可以通過重塑腸道菌群和改善腸-腦軸功能對自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertension rat，SHR)產生降壓作用；向SHR移植運動人群的糞便后發(fā)現，SHR下丘腦室旁核中神經元活性減弱，小膠質細胞激活減少，神經損傷減輕，導致交感神經興奮性降低，從而有效改善高血壓癥狀，而厚壁菌門的毛螺菌和魯米諾球菌(Ruminocococaceae)的代謝產物丁酸可能介導了部分腸-腦軸功能的調控作用。腸道菌群參與的腸-腦軸功能調控在運動改善焦慮、抑郁和認知功能方面也發(fā)揮作用[30]；鼠李糖乳桿菌等產生的SCFA可以通過激活腸迷走神經改變中樞GABA受體的表達，減輕應激后下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活而改善焦慮、抑郁狀態(tài)[31]。目前，諸多觀點認為，腸道微生物菌群可以發(fā)揮類“神經內分泌”器官的作用，某些特定菌株可以產生多巴胺、5-羥色胺(5-HT)、GABA、去甲腎上腺素等神經遞質，對機體的情緒、認知，乃至心血管系統(tǒng)和胃腸道運動，以及免疫炎癥反應產生作用[32]。

3.3 腸道菌群通過調節(jié)腸道免疫和炎癥反應、改善黏膜屏障的完整性和通透性影響運動獲益 有研究[17]發(fā)現，運動后腸道菌群發(fā)生的變化與腸道病理學變化、炎癥反應和通透性的改善有關。在接受運動干預的肥胖小鼠中，普氏棲糞桿菌和梭菌屬(Clostridiumspp.)可以產生丁酸鹽并通過黃素/硫醇電子穿梭來保護消化道黏膜，減輕肥胖小鼠中腸道絨毛組織所出現的病理學改變[33]。但值得注意的是，運動對腸道通透性的影響一直存在爭議[34]，有觀點認為，適度的運動可以使小腸組織的通透性降低、抗微生物蛋白(如防御素)等基因表達上調，從而使腸道細菌移位的速率降低，改善腸道炎癥狀態(tài)，降低LPS激活Toll樣受體4/5(Toll like receptor 4/5, TLR4/5)和NF-κB途徑造成的胰島素抵抗等[35]。但長期、劇烈的運動會使腸道血流呈低灌注狀態(tài)，致使幾種緊密連接蛋白磷酸化而損害腸黏膜穩(wěn)態(tài)，使腸道菌群和內毒素易位而造成不良影響[36]。

3.4 腸道菌群介導運動獲益的其他潛在機制 Cervenka等[37]研究了運動和腸道菌群對色氨酸代謝的作用，發(fā)現兩者均在色氨酸代謝產物犬尿氨酸的降解、清除方面發(fā)揮重要功能，犬尿氨酸的累積與胰島素抵抗、全身炎癥反應、腫瘤、精神心理疾病等均有關聯，提示色氨酸代謝調控也可能是腸道菌群影響運動獲益的潛在機制之一，但該結論有待進一步研究確證。運動后腸道菌群的變化還會影響機體對飲食及各種營養(yǎng)物質的代謝和利用度，比如腸道菌群對膳食氨基酸、葉酸、維生素B12和核黃素的吸收和利用會影響運動后骨骼肌細胞葡萄糖代謝和蛋白質合成的能力[38-39]，影響骨骼肌胰島素敏感性。

值得注意的是，在運動與腸道菌群的研究中，要考慮飲食、年齡等多因素的影響，有許多研究都觀察到運動獲益程度與特定的飲食習慣相關，而很多干預性研究往往并不對飲食因素進行校正，而飲食本身就是影響腸道菌群的主要原因之一。同時，有研究[40]結果顯示，菌群介導的運動獲益程度與機體的發(fā)育階段有關，在幼年時期的體育鍛煉可能通過塑造腸道菌群的結構，提高擬桿菌比例，降低厚壁菌比例，促進能夠調節(jié)宿主代謝適應性變化的細菌的發(fā)育，因而相較于成年個體可產生更積極的影響。此外，運動本身的強度、頻率、方式，以及運動人群的生理特征和疾病狀態(tài)也會對結果造成影響。

4 未來研究方向

現階段，已有大量研究證明了運動獲益與腸道菌群之間存在一定關聯，但是研究者往往僅局限于兩者之間的相關性研究，對于進一步分析其潛在機制的研究較為缺乏，并未形成一條完整的機制鏈。既往研究[41]發(fā)現，腸道菌群影響機體疾病和代謝狀態(tài)的通路很多，比如調節(jié)膽汁酸和法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)的表達對組氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸的分解代謝的影響等，這些已知的機制可否在運動獲益中發(fā)揮作用，值得進一步研究。同時，多組學交叉分析已經成為新的趨勢，所以除了單一觀察運動后糞便腸道菌群的變化外，聯合糞便、血清、組織的代謝組、蛋白組、轉錄組等數據進行綜合分析，為研究疾病干預提供了關鍵線索與指引。

通過對腸道菌群在運動獲益中的機制探究，研究人員發(fā)現了多種在運動中發(fā)揮有益作用的代謝產物和代謝通路，這可能為今后相關疾病的治療提供新的思路。通過運動結合飲食、藥物等其他方式靶向調控腸道菌群，將帶來更多獲益。因為受遺傳背景和生活方式等影響，不同個體間腸道菌群存在較大差異，所以理論上每個人接受運動干預的獲益程度也不同。將運動干預與精準醫(yī)療的理念相結合，探究不同年齡、種族、生活習慣的個體最適宜的運動干預方式，具有重要臨床價值。