腸道菌群與腹內(nèi)脂肪積聚

于浩泳 包玉倩

人體腸道中生活著約1×1014個(gè)微生物。這一復(fù)雜而活躍的生態(tài)系統(tǒng)像一個(gè)器官，對宿主的能量代謝和免疫調(diào)節(jié)等生理功能起到至關(guān)重要的影響。腸道菌群在肥胖發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同。借助聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、基因探針技術(shù)和16S rRNA測序技術(shù)，學(xué)者們逐步建立起了腸道菌群的組成與肥胖之間的聯(lián)系。糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)和無菌小鼠模型則進(jìn)一步佐證了上述聯(lián)系的內(nèi)在因果關(guān)系[1]。相對于16S rRNA測序技術(shù)，宏基因組測序技術(shù)在菌種甚至菌株層面提供了更多關(guān)于腸道微生物的信息。一些腸道細(xì)菌[如多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)和羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri)]具有對抗肥胖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的作用。基于宏基因組測序技術(shù)的功能分析描繪了復(fù)雜多樣的腸道功能。一些微生物代謝產(chǎn)物[如脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)、支鏈氨基酸(branched chain amino acid, BCAA)和膽汁酸]參與到腸道菌群與能量代謝的作用機(jī)制中。

1 體脂及其分布與腸道菌群

肥胖相關(guān)心血管代謝并發(fā)癥的病理機(jī)制及進(jìn)展程度與體脂分布密切相關(guān)。以BMI衡量的總體肥胖程度是評估體脂對健康影響最常用的參數(shù)，但內(nèi)臟脂肪(腹內(nèi)脂肪)的累積是心臟代謝疾病發(fā)生最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。內(nèi)臟脂肪是指沉積在肝臟或胃腸道等中樞代謝器官周圍的脂肪組織[2]。皮下脂肪沉積在遠(yuǎn)離中央器官的部位，有助于體溫調(diào)節(jié)。皮下脂肪過多可能對健康不利，但是其對疾病發(fā)展的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于內(nèi)臟脂肪，腹內(nèi)脂肪和皮下脂肪在胚胎起源時(shí)就顯著不同。腹內(nèi)脂肪聚集顯著增加了T2DM、心血管疾病、癌癥和全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而皮下脂肪作為循環(huán)游離脂肪酸的緩沖池，對代謝具有保護(hù)作用。既往對腹內(nèi)脂肪與腸道菌群相關(guān)關(guān)系的研究較少，僅有個(gè)別研究在門或?qū)俚膶用嫣骄苛四c道菌群。然而，不同屬種細(xì)菌的功能通常截然不同。例如，臨床前期研究模型顯示，多形擬桿菌可以緩解克羅恩病的結(jié)腸炎癥，Becteroidspyogenes則導(dǎo)致了繼發(fā)于肝膿腫的菌血癥。為了減少FMT后并發(fā)癥的發(fā)生，并探索其潛在的治療靶點(diǎn)，有必要厘清特殊菌種對疾病表型的影響。

盡管腸道菌群與以BMI評估的肥胖的關(guān)系早見報(bào)道，仍有必要進(jìn)一步梳理腸道菌群與腹內(nèi)脂肪的關(guān)系。在英國的Twins隊(duì)列研究中，Beaumont等[3]采用雙能X射線結(jié)合16S rRNA測序技術(shù)檢測，分析腹內(nèi)脂肪含量與腸道菌群可遺傳成分的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)瘤胃球菌屬(Ruminococcaceae)、毛螺菌屬(Lachnospiraceae)和顫螺菌屬(Oscillospira)與腹內(nèi)脂肪含量密切相關(guān)，多呈負(fù)相關(guān)。由于缺乏宏基因組數(shù)據(jù)，Tim等的研究在腸道菌群紊亂的功能詮釋上存在局限性。在一項(xiàng)針對國內(nèi)肥胖人群的隊(duì)列研究中，Liu等[4]也分析了肥胖人群和接受腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy, LSG)患者術(shù)后腸道菌群的改變情況，此項(xiàng)研究中的肥胖參數(shù)包括BMI、腰圍、腰臀比和總體脂，未包含腹內(nèi)脂肪;該研究結(jié)果顯示,Dorealongicatena和Coprococcuscomes的表達(dá)與肥胖呈顯著正相關(guān)，而多形擬桿菌則是一個(gè)與肥胖參數(shù)呈負(fù)相關(guān)的健康標(biāo)志菌。Nie等[5]基于鳥槍法宏基因組測序數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，腹內(nèi)脂肪面積(visceral fat area, VFA)與區(qū)分肥胖的細(xì)菌菌種有最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了一組與VFA水平呈顯著正相關(guān)的腸道菌群代謝通路，為這一關(guān)聯(lián)提供了可能的功能性詮釋。Bao等的研究共發(fā)現(xiàn)了6個(gè)屬于毛螺菌屬的細(xì)菌(Clostridiumcitroniae、Clostridiumsymbiosum、Clostridiumbolteae、Clostridiumasparagiforme、Lachnospiraceaebacterium31 57FAACT1、Clostridiumnexile)在健康對照組人群或LSG術(shù)后患者中顯著富集，其中Clostridiumcitroniae和Clostridiumsymbiosum與VFA呈顯著負(fù)相關(guān)；同時(shí)該研究顯示，屬于瘤胃球菌屬科的細(xì)菌(如Flavorifractorplautii和RuminococcaceaebacteriumD16)與VFA亦呈負(fù)相關(guān)。肥胖腸道菌群合成L-谷氨酸(L-glutamate)和L-谷氨酰胺(L-glutamine)的生物能力較強(qiáng)。Bao等的研究發(fā)現(xiàn)，L-谷氨酸和L-谷氨酰胺細(xì)菌生物合成通路相關(guān)分子表達(dá)水平與VFA呈顯著正相關(guān)。L-谷氨酸為生產(chǎn)味精(即谷氨酸鈉monosodium glutamate, MSG)時(shí)常用的食品添加劑，過量食用可能導(dǎo)致代謝異常?；颊咴诮邮躄SG后，其降解L-谷氨酸的通路相關(guān)分子表達(dá)水平升高。這些結(jié)果提示，腸道菌群的谷氨酸鹽生物合成通路可能是腹內(nèi)脂肪積聚的影響因素。

2 SCFA介導(dǎo)腸道菌群對體脂的影響

近年的研究結(jié)果顯示，由腸道菌群產(chǎn)生的SCFA可對宿主能量代謝產(chǎn)生多種有益影響。挑剔真桿菌(Eubacteriumeligens)作為產(chǎn)生SCFA的一種腸道菌群，與VFA呈負(fù)相關(guān)。Jie等[6]研究發(fā)現(xiàn)，挑剔真桿菌在健康個(gè)體的腸道菌群中富集增多，而在罹患動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病個(gè)體的腸道菌群中富集減少。既往一項(xiàng)分析馬拉維共和國營養(yǎng)不良兒童腸道菌群特征的研究結(jié)果顯示，挑剔真桿菌是成熟腸道菌群的生物學(xué)標(biāo)志物。在一項(xiàng)分析腸道功能的研究中，Bao等發(fā)現(xiàn)發(fā)酵和利用SCFA的細(xì)菌在肥胖者腸道菌群中富集，這可能進(jìn)一步導(dǎo)致肥胖者腸道中SCFA含量相對較少；同時(shí)該研究結(jié)果顯示，一組梭菌目細(xì)菌可能是有益的，因其在健康組富集，在LSG術(shù)后個(gè)體中顯著增加，且與很多代謝疾病標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)。既往研究亦發(fā)現(xiàn)，梭菌目是產(chǎn)生SCFA的重要細(xì)菌。

細(xì)菌的代謝產(chǎn)物(分解或合成)，如膽汁酸、SCFA和氧化三甲胺(trimethylamineN-oxide)是構(gòu)建腸道菌群和宿主雙向關(guān)聯(lián)的重要媒介 。有研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸鹽和SCFA參與了腹內(nèi)脂肪與腸道菌群關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，膳食中攝取MSG具有導(dǎo)致超重的風(fēng)險(xiǎn)，循環(huán)谷氨酸鹽水平與VFA增加、腹型肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生顯著相關(guān) 。在小鼠模型研究中，MSG注射可以誘導(dǎo)小鼠下丘腦病變、瘦素抵抗和肥胖。另外，MSG飲食可導(dǎo)致腹內(nèi)脂肪聚集顯著增多，以及一些對脂肪細(xì)胞分化至關(guān)重要的基因的表達(dá)；其中，細(xì)胞角蛋白19(Keratin-19，腹內(nèi)脂肪間皮層細(xì)胞的標(biāo)志物)和細(xì)胞周期素D3(cyclin D3)的表達(dá)顯著上調(diào)，提示MSG使腹內(nèi)脂肪細(xì)胞分化增加。既往研究[7]發(fā)現(xiàn),SCFA受體G蛋白偶聯(lián)受體43(G protein-coupled receptor 43，GPR43)是膳食能量過量的感應(yīng)器，可抑制脂肪組織中的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和脂肪聚集。丙酸鹽通過GPR43介導(dǎo)抑制間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞。低聚果糖(fructo-oligosaccharides)是一種可溶性膳食纖維，也可以通過增加SCFA產(chǎn)生而緩解腹內(nèi)脂肪聚集。此外，膳食中的SCFA可以誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)依賴的脂質(zhì)合成與分解的轉(zhuǎn)換[8]。

3 黃酮類化合物通過腸道菌群抑制脂肪聚積

黃酮類化合物具有相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，但根據(jù)雜環(huán)的結(jié)構(gòu)特征、羥基化模式和黃酮類結(jié)構(gòu)中官能基團(tuán)的排列可分為6個(gè)亞類(黃酮醇、黃酮、黃烷酮、黃烷-3醇、花色素苷和黃酮聚合物)，其在功能和生物功效方面有所不同。這些黃酮類化合物中的大多數(shù)在腸道內(nèi)通過腸道菌群進(jìn)行廣泛代謝，產(chǎn)生具有生物活性的代謝產(chǎn)物。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究[9]結(jié)果表明，含類黃酮食物調(diào)節(jié)腸道微生物群以對抗飲食誘導(dǎo)肥胖的機(jī)制主要通過增加阿克曼菌的相對豐度來介導(dǎo)。在大鼠膳食中補(bǔ)充黃酮，可減少38%～53%的VFA和 23%～43%的皮下脂肪面積(subcutaneous fat area, SFA)。Jennings等[10]發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物的攝入量越多，VFA和VFA/SFA值越低，提示黃酮類化合物可改善體脂分布；其對脂肪的作用可能是由產(chǎn)丁酸鹽的腸道菌群來介導(dǎo)。因?yàn)槎∷猁}可以增強(qiáng)腸道屏障功能，從而抑制促炎分子進(jìn)入體循環(huán)，并防止代謝性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，可使機(jī)體對抗飲食誘導(dǎo)的肥胖。此外，丁酸鹽對脂肪組織有直接作用，可促進(jìn)小鼠解偶聯(lián)蛋白1的表達(dá)進(jìn)而增加適應(yīng)性產(chǎn)熱，導(dǎo)致脂肪消耗增加。

總之，腸道菌群與腹內(nèi)脂肪積聚關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制已經(jīng)得到初步證實(shí)，但是仍然需要開展更深入的探索性研究。特定腸道菌屬的代謝通路與脂肪分布的新關(guān)聯(lián)可為以腸道菌群為靶點(diǎn)的新療法(如益生菌和FMT)提供新線索。厘清谷氨酸鹽、SCFA等在宿主中的作用靶點(diǎn)和信號通路將有助于帶動(dòng)新型藥物和功能性食品的研發(fā)。