冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)聯(lián)合冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)在穩(wěn)定型心絞痛患者隨訪中的應(yīng)用*

岑錦明,熊卿圓,楊希立,許兆延△

1佛山市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣東佛山 528000)；2佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院檢驗(yàn)科(廣東佛山 528000)

冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow resrve，F(xiàn)FR)已成為公認(rèn)的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，以FFR指導(dǎo)的治療策略被證實(shí)安全有效，并能改善患者的預(yù)后，但FFR不能反映冠脈微循環(huán)狀態(tài)。而冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance,IMR)是近年來(lái)提出的評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄病變遠(yuǎn)端微血管功能的新指標(biāo)，其優(yōu)點(diǎn)是獨(dú)立于心外膜系統(tǒng)且不受心率、血壓、心肌收縮力等的影響，以及重復(fù)性強(qiáng)，可特異性評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能[1-2]，其對(duì)制定治療策略和預(yù)測(cè)預(yù)后具有重要的價(jià)值。本研究聯(lián)合測(cè)定FFR值和IMR值以綜合評(píng)估冠狀動(dòng)脈心外膜和微血管的功能狀態(tài)，對(duì)不同的冠狀動(dòng)脈生理功能狀態(tài)患者進(jìn)行隨訪，做進(jìn)一步危險(xiǎn)分層。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月至2020年1月在佛山市第一人民醫(yī)院住院的穩(wěn)定型心絞痛患者共422例，其中男247例，女175例，年齡(65.9±8.5)歲。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈造影顯示至少有單支冠狀動(dòng)脈主支(LAD、LCX、RCA)狹窄≥50%，且病變測(cè)得FFR值>0.75。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①病變部位明顯鈣化、迂曲、心肌橋、左主干病變；②術(shù)前心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)升高(>0.20 ng/mL)，既往有心肌梗死或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)史、心律失常；③嚴(yán)重肝腎功能損害，惡性腫瘤、發(fā)熱(體溫>37.5℃)、入院前2個(gè)月內(nèi)的外科手術(shù)、創(chuàng)傷或感染性疾病、紐約心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的充血性心力衰竭，并且排除圍手術(shù)期PCI相關(guān)心肌梗死。

1.2 方法

1.2.1 主要儀器及設(shè)備 德國(guó)SIEMENS COROSKOP T.O.P.心血管造影系統(tǒng)，配有冠狀動(dòng)脈定量分析軟件；瑞典StJudeMedical Systems 壓力導(dǎo)絲分析儀及Pressure WireTMCertus壓力導(dǎo)絲；奧利巴斯AU 5400系列全自動(dòng)生化分析儀。

1.2.2 患者一般臨床資料 收集患者性別、年齡、吸煙史、高血脂癥史、糖尿病史、高血壓病史、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)；檢查包括常規(guī)十八導(dǎo)聯(lián)心電圖，心臟彩照、胸片、心臟CTA或負(fù)荷試驗(yàn)(運(yùn)動(dòng)平板或心臟ECT)；檢驗(yàn)包括：總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、同型半胱氨酸(Hcy)、生化電解質(zhì)、cTnI、肌紅蛋白(myoglobin)，肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等資料。

1.2.3 分組 收集第一部分冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后測(cè)定得到的FFR值、CFR值、IMR值，并根據(jù)FFR>0.83及IMR≥25 U界值對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者分4組進(jìn)行隨訪，即A組(IMR<25 U及FFR>0.83)，B組(IMR≥25 U及0.750.83)，D組(IMR<25 U及0.75

1.3 臨床隨訪 患者出院當(dāng)天即開(kāi)始對(duì)患者定期隨訪，出院后2周，以后每月隨訪1次，如病情變化隨時(shí)就診。隨訪方式為：門(mén)診、住院、電話咨詢家屬、咨詢接診醫(yī)生、翻閱病歷，實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查等指標(biāo)判定終點(diǎn)。

1.3.1 隨訪的主要內(nèi)容及終點(diǎn) 主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)和發(fā)生時(shí)間，MACE主要包括急性心肌梗死(AMI)，心源性性猝死(指任何因?yàn)樾呐K原因?qū)е碌乃劳?，包括：低心排心力衰竭、致死性惡性心律失常、急性心肌梗死等，沒(méi)有目擊者在場(chǎng)的死亡、不明原因的死亡)，需急診PCI，頑固性心絞痛再次入院(充分應(yīng)用硝酸酯類、β受體阻滯劑、血小板抑制劑等優(yōu)化藥物處理情況下每天仍有胸痛發(fā)作1次以上者)。心肌梗死包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死，其診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：心臟生物標(biāo)記物增高，并有一下至少1項(xiàng)心肌缺血證據(jù)：(1)心肌缺血臨床癥狀；(2)心電圖出現(xiàn)新的心肌缺血變化，包括新的ST段改變、左束支傳導(dǎo)阻滯、右束支傳導(dǎo)阻滯；(3)心電圖出現(xiàn)病理性Q波；(4)影像學(xué)證據(jù)顯示新的心肌活力喪失或區(qū)域性室壁運(yùn)動(dòng)異常。

1.3.2 生存時(shí)間計(jì)算 自出院日至發(fā)生MACE或最后隨訪截止日期即2020年8月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，連續(xù)變量根據(jù)是否符合正態(tài)分布，使用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”或中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25，P75)]表示，使用t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分組變量通過(guò)百分比統(tǒng)計(jì)，并且根據(jù)情況使用2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。預(yù)后分析采用多因素Cox回歸分析，將分組定義為多分類變量，以對(duì)照組為參照類，其余每組均與對(duì)照組相比較，納入多因素Cox回歸分析的因素包括：性別、年齡、吸煙史、高血脂癥史、糖尿病史、高血壓病史、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1C、Hcy、Gensini積分、左室射血分?jǐn)?shù)等因素。多因素Cox回歸分析使用前向分步方法，通過(guò)多因素Cox分析來(lái)確定MACE事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同時(shí)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)和95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)。

2 結(jié)果

2.1 4組患者臨床資料 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終對(duì)第一部分FFR>0.75未接受PCI治療的患者共422例隨訪。4組間比較年齡、高血壓病比例、Gensini積分、LDL-C、HDL-C、Hcy、CFR值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步組間比較，B組患者年齡、高血壓病比例、LDL-C、Gensini積分和Hcy較對(duì)照組高，HDL-C水平、CFR值較對(duì)照組低(P<0.05)；C組患者年齡及Hcy較對(duì)照組高；D組患者Gensini積分和HDL-C水平較對(duì)照組高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 4組患者一般情況比較

2.2 預(yù)后情況比較 422例患者隨訪期間共發(fā)生MACE事件34例(8.1%)。其中4組患者預(yù)后情況比較，B組患者生存時(shí)間較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，C組、D組生存時(shí)間與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組的主要MACE發(fā)生率較對(duì)照組明顯升高，C組、D組MACE發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。4組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況采用Kaplan-Meier法做生存分析(圖 1)，B組和D組分別有1例發(fā)生急性心肌梗死，且入院復(fù)查造影提示原位病變較前明顯加重導(dǎo)致急性非ST段抬高型心肌梗死，所有患者隨訪期間均無(wú)發(fā)生心源性猝死、急診行血管成形術(shù)。

表2 4組患者預(yù)后情況比較

圖1 4組患者的Kaplan-Meier生存曲線圖

2.3 影響預(yù)后因素分析 多因素Cox回歸在調(diào)整了性別、年齡、吸煙比例、高血壓病比例、糖尿病比例、BMI、LDL-C、HDL-C、Hcy、CFR、EF、Gensini積分等因素后(賦值見(jiàn)表 3)，發(fā)現(xiàn)CFR升高可能是MACE事件的保護(hù)因素，而IMR值≥25 U及0.750.83)患者的3.703倍(P=0.004)，而C組和D組患者與對(duì)照組比較，總MACE事件風(fēng)險(xiǎn)未增加(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表3 多因素Cox回歸分析的變量及賦值

表4 影響總MACE的多因素Cox回歸分析

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)在冠狀動(dòng)脈介入治療中大概有15%的病變FFR值在0.75～0.80，以其最優(yōu)化治療值得我們進(jìn)一步探討[4]，例如韓國(guó)的IRIS-FFR前瞻性注冊(cè)研究[5]和近年多個(gè)關(guān)于FFR灰色地帶的非隨機(jī)觀察研究[6-7]，納入病例數(shù)均達(dá)上千的患者，薈萃分析發(fā)現(xiàn)這類患者死亡和急性心肌梗死發(fā)生率并不高，血運(yùn)重建組和保守治療組在全因死亡、靶血管心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建復(fù)合終點(diǎn)沒(méi)有區(qū)別。而Agarwal 等[8]納入238例FFR處于灰區(qū)患者，隨訪(30±17)個(gè)月結(jié)果發(fā)現(xiàn)FFR灰區(qū)患者的血運(yùn)重建與單獨(dú)使用藥物治療相比，MACE的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(風(fēng)險(xiǎn)比為0.5;95%CI，0.27～0.95;P=0.03)。來(lái)自我國(guó)的數(shù)據(jù)，Li等[9]研究發(fā)現(xiàn)FFR 位于 0.75 至 0.80 的患者延遲 PCI 治療與其主要心血管不良事件發(fā)生率增高相關(guān)，尤其是死亡事件或心肌梗死事件，F(xiàn)FR值0.80為臨床閾值更合理?？梢?jiàn)既往關(guān)于FFR介于0.75～0.80的患者的臨床預(yù)后研究結(jié)果各不相同。在Euro PCR 2018會(huì)議公布的GZ-FFR研究[10]納入104例FFR介于0.75～0.82的患者，隨機(jī)分為PCI組和藥物治療組，隨訪1年時(shí)間，結(jié)果示在FFR處于灰區(qū)地帶的穩(wěn)定型冠心病患者中，約30%的患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備提示缺血，10%的充血性狹窄阻力指數(shù)提示缺血，25%的患者心臟負(fù)荷核磁存在缺血，相較于單純的藥物治療，PCI加藥物治療可以使得心臟負(fù)荷核磁提示的缺血減少近50%，可以降低心絞痛發(fā)作頻率并改善生活質(zhì)量，但需注意這些獲益多來(lái)源于心肌缺血嚴(yán)重的患者，因此有理由相信對(duì)于FFR值處于灰區(qū)附近的病變，需要聯(lián)合其他方式進(jìn)一步評(píng)估血管功能狀態(tài)更好地識(shí)別出缺血嚴(yán)重的患者。既往的研究通過(guò)壓力導(dǎo)絲評(píng)估心外膜血管病變，對(duì)于FFR處于灰區(qū)地帶的臨床意義仍存在一些爭(zhēng)議，是行PCI還是藥物保守治療，臨床醫(yī)師往往難于抉擇。我國(guó)專家共識(shí)建議綜合患者的臨床情況及血管供血的重要性，決定是否進(jìn)行血運(yùn)重建[11]，但值得提出的是存在微循環(huán)病變時(shí)，由于微血管病變會(huì)限制冠狀動(dòng)脈獲得最大血流，故冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥物所誘發(fā)的狹窄遠(yuǎn)端壓力降低程度可能低于無(wú)微血管病變存在時(shí)所降低的程度，即Pd/Pa中的Pd升高，因此可能高估了FFR值，即FFR表現(xiàn)出假性正?；瑥亩绊懼委煹牟呗?。本研究除了測(cè)量FFR值還同時(shí)測(cè)量IMR值評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)，通過(guò)測(cè)得的FFR值及IMR值對(duì)患者進(jìn)行分組并隨訪，發(fā)現(xiàn)IMR≥25 U及0.750.83的患者高，提示心外膜FFR值處于灰區(qū)附近(0.75～0.83)且測(cè)得IMR值明顯升高的患者，可能合并更多的心血管高危因素。而IMR≥25 U及FFR>0.83的患者與對(duì)照組比較，Hcy水平、年齡更高，IMR<25 U及0.750.75的穩(wěn)定型心絞痛患者，部分患者合并IMR>25，即合并Ⅰ型CMVD,對(duì)于疑似MVA的患者，2013年ESC指南建議行多巴酚丁胺負(fù)荷心電圖檢查，以明確心絞痛和ST段改變是否與室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常相關(guān)，但實(shí)際臨床工作中，醫(yī)生較少會(huì)給患者靜脈推注多巴酚丁胺明確是否MVA。指南也提出如冠狀動(dòng)脈造影正常，建議冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入腺苷評(píng)估內(nèi)皮依賴及非內(nèi)皮依賴的冠脈血流儲(chǔ)備(CFR)并檢測(cè)是否存在微血管或心外膜的血管痙攣。但CFR受血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)等多種因素影響，且CFR反映的是心外膜冠狀動(dòng)脈與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的整體狀況，僅當(dāng)心外膜冠狀動(dòng)脈不存在明顯阻塞性病變時(shí)，CFR與IMR值相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CFR才可能作為反映冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的指標(biāo)，因此心外膜存在臨界病變時(shí)，即FFR處于灰區(qū)(0.75～0.80)的患者，需測(cè)量IMR明確是否合并微血管型心絞痛，由于這類患者出院后MACE事件發(fā)生率更高，預(yù)后欠佳，介入醫(yī)生應(yīng)引起足夠重視。

通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)，IMR≥25 U及0.750.83的患者和IMR<25 U及0.750.05)。且IMR≥25 U及0.750.83)患者的3.703倍，提示FFR處于灰區(qū)附近且IMR明顯升高患者發(fā)生MACE事件風(fēng)險(xiǎn)更大，預(yù)后較單純冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(MVA)患者、單純FFR處于灰區(qū)附近患者更差。換句話說(shuō)，單純FFR處于灰區(qū)附近(0.75～0.83)患者或單純冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙患者(IMR>25)通過(guò)優(yōu)化藥物治療，心絞痛癥狀可改善，短期MACE與FFR值>0.83且無(wú)微循環(huán)障礙患者無(wú)明顯差別。本部分研究結(jié)果與Lee等[13]研究有相似之處，Lee等[13]的研究納入對(duì)象是FFR>0.80，且均未接受PCI治療的患者，根據(jù)CFR(≤2)和IMR(≥23)級(jí)別進(jìn)行分組,A組，高CFR，低IMR組；B組，高CFR高IMR組；C組，低CFR低IMR組；D組，低CFR高IMR組，中位隨訪時(shí)間為658 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高CFR低IMR組患者預(yù)后最好，而高IMR低CFR組患者的死亡，急性心肌梗死和血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)最高。Taqueti[14]發(fā)表的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CFR降低與舒張功能的降低存在明顯相關(guān)性，會(huì)進(jìn)一步影響心血管不良事件發(fā)生率和部分射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的發(fā)病率，且CFR降低的結(jié)果可獨(dú)立于造影結(jié)果，提示CFR減低的患者心血管事件發(fā)生率高。Taqueti[14]的研究結(jié)果與本研究多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)CFR升高可能是FFR>0.75患者M(jìn)ACE的保護(hù)因素相似，而本研究納入對(duì)象還包括存在爭(zhēng)議的FFR灰色地帶(0.75～0.83)的患者，這部分患者同時(shí)測(cè)量IMR值，發(fā)現(xiàn)FFR值和IMR值評(píng)估穩(wěn)定型心絞痛患者的預(yù)后可能具有協(xié)同作用，測(cè)量IMR值可能對(duì)解讀GZ-FFR研究結(jié)果有幫助，GZ-FFR結(jié)果發(fā)現(xiàn)FFR值處于0.75～0.82區(qū)域時(shí)，接受PCI加藥物治療獲益多來(lái)源于心肌缺血嚴(yán)重的患者，而FFR值雖處于0.75～0.82區(qū)域但無(wú)心肌嚴(yán)重缺血的患者接受PCI加藥物治療可能并不獲益。因此，通過(guò)測(cè)量IMR值可能有助于對(duì)FFR處于灰色地帶附近患者進(jìn)一步危險(xiǎn)分層，為治療策略提供參考。

本研究的局限性：第一，本研究為真實(shí)世界觀察性研究，存在治療方式的適應(yīng)證偏倚，每組納入樣本量少，需要大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步論證；第二，測(cè)量冠狀動(dòng)脈各個(gè)生理學(xué)指標(biāo)存在一定的測(cè)量誤差以及難以界定的因素，均可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響；第三，患者在院內(nèi)均予規(guī)范冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療，而出院后患者長(zhǎng)期服藥的依從性對(duì)預(yù)后的影響十分重要，本研究欠缺完整的服藥隨訪資料。

綜上所述，當(dāng)FFR值處在0.75～0.83區(qū)域的穩(wěn)定型心絞痛患者，除了考慮患者的臨床情況及血管供血重要性，進(jìn)一步測(cè)量IMR值有助于灰區(qū)附近患者的危險(xiǎn)分層，為治療策略提供參考依據(jù)。