右美托咪定在晚期癌痛中的鎮(zhèn)痛作用及安全性評(píng)價(jià)

趙星，黃芳，蒲軍成

（南充市嘉陵區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，四川 南充 637000）

0 引言

疼痛是癌癥患者最常見的臨床癥狀之一，據(jù)報(bào)道，晚期癌癥患者中有60%-80%存在慢性疼痛[1]，其中64%為中重度疼痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，對(duì)于癌癥患者來(lái)說，控制疼痛是終末期關(guān)懷的最基本要求。根據(jù)“癌痛的三階梯療法”，晚期癌痛患者主要以阿片類鎮(zhèn)痛藥為主[2]。但是，阿片類鎮(zhèn)痛藥伴隨的劑量依賴性呼吸抑制、便秘、瘙癢、惡心嘔吐等副作用極大地影響其臨床應(yīng)用。右美托咪定是高選擇性α2受體激動(dòng)劑，不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，還有抑制交感、抗炎和臟器保護(hù)等作用[3-4]。起初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將其應(yīng)用于成人重癥監(jiān)護(hù)病房短時(shí)間的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛，但是隨著研究的不斷深入，右美托咪定早已屬于“規(guī)定之外”的藥物。研究表明，右美托咪定通過抑制疼痛相關(guān)炎癥因子、受體、酶的表達(dá)而發(fā)揮疼痛效應(yīng)[5]。此外，右美托咪定還可緩解長(zhǎng)期服用阿片類止痛藥后的痛覺過敏[6]?；谏鲜觯颐劳羞涠ㄗ鳛樾栝L(zhǎng)期使用阿片類藥物的晚期癌痛患者的輔助鎮(zhèn)痛藥物可能具有極高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年1月南充市嘉陵區(qū)人民醫(yī)院就診的晚期癌痛患者40例，根據(jù)入院順序編號(hào)，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為右美治療組和常規(guī)治療組，每組20例。所有納入研究的患者及其家屬均簽署知情同意書，且研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)的同意。兩組患者的一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05（見表1）。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合癌癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且喪失放、化療及手術(shù)治療機(jī)會(huì)者；VAS評(píng)分≥4分且年齡≥18歲；簽署知情同意書，自愿作為受試對(duì)象，接受本實(shí)驗(yàn)方法治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重心腦血管、肝、腎疾病者；對(duì)右美托咪定以及阿片類鎮(zhèn)痛藥有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者；因病情需要改用其他治療方法者；拒絕抽血，不配合本實(shí)驗(yàn)方法治療者。

1.2 材料及試劑

LDZ4-0.8型低速自動(dòng)平衡離心機(jī)（北京醫(yī)用離心機(jī)廠），GNP-9080隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司），TG-16W臺(tái)式高速離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器有限公司）-80℃超低溫冰箱MDF-C8V(N)（日本三洋公司），愛普微電腦電動(dòng)注藥泵（南通愛普科學(xué)儀器有限公司），愛普微電腦電動(dòng)注藥泵配用液袋（南通愛普科學(xué)儀器有限公司），鹽酸右美托咪注定射液（江蘇恩華），舒芬太尼注射液（宜昌人福），鹽酸托烷司瓊注射液（河北信康），人P物質(zhì)及皮質(zhì)醇ELISA試劑盒（上海碧云天）。

1.3 方法

常規(guī)治療組患者給予單純舒芬太尼治療：舒芬太尼150μg+托烷司瓊20mg用0.9%氯化鈉注射液稀釋到300mL至愛普輸注泵，維持劑量為5-8mL/h根據(jù)疼痛程度調(diào)整；右美治療組患者使用右美托咪定輔助治療：右美托咪定400μg+舒芬太尼150μg+托烷司瓊20mg用0.9%氯化鈉注射液稀釋到300mL至愛普輸注泵，維持劑量為5-8mL/h根據(jù)疼痛程度調(diào)整。兩組患者的觀察周期均為7天，常規(guī)心電監(jiān)護(hù)，使用過程中注意觀察注藥泵是否運(yùn)行正常，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心率、血壓及氧飽和度，如有不良反應(yīng)出現(xiàn)，及時(shí)處理，必要時(shí)停用輸注泵。分組及藥物的配制均由同一護(hù)士完成，且該護(hù)士不參與到研究中，保證研究人員與患者雙盲。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察患者治療前1天（T0）、治療后3天(T1)、治療后7天(T2)的VAS、SAS評(píng)分，VAS評(píng)分采用長(zhǎng)度為10 cm的標(biāo)尺，標(biāo)有10個(gè)刻度，兩端分別標(biāo)為“0”和“10”，其中0代表不痛，10代表最劇烈的疼痛，囑患者在標(biāo)尺上標(biāo)出能代表自己疼痛程度所對(duì)應(yīng)的位置，根據(jù)標(biāo)出的位置給出評(píng)分；Zung焦慮自評(píng)量表進(jìn)行SAS評(píng)分，評(píng)分結(jié)果： 50～59分為輕度焦慮、60～69分為中度焦慮、70分以上為重度焦慮。

在上述時(shí)間點(diǎn)清晨8點(diǎn)空腹?fàn)顟B(tài)下，用促凝試管抽取患者的肘正中靜脈血2mL。4℃靜置30min待血液凝固后，放入高速離心機(jī)（4000轉(zhuǎn)/min,4-5min），提取上清液-80保存，按照ELISA試劑盒說明書檢測(cè)皮質(zhì)醇（Cortisol, Cor）、P物質(zhì)濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用 SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用c2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組晚期癌痛患者一般資料比較

兩組晚期癌痛患者性別、年齡、病種均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組晚期癌痛患者不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較

兩組患者治療前T0時(shí)的VAS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后VAS 評(píng)分隨治療進(jìn)展而降低，于治療后T1、T2時(shí)間點(diǎn)，VAS評(píng)分均明顯低于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； T1、T2時(shí)，右美治療組VAS評(píng)分均低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組晚期癌痛患者一般情況比較

表2 兩組晚期癌痛患者治療前后VAS評(píng)分比較(±s，分)

表2 兩組晚期癌痛患者治療前后VAS評(píng)分比較(±s，分)

注：與常規(guī)治療組比較， *P＜0.05；與同組T0比較， # P＜0.05。

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2.3 兩組晚期癌痛患者治療前后焦慮程度比較

兩組患者治療前T0時(shí)的SAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后SAS 評(píng)分隨治療進(jìn)展而降低，于治療后T1、T2時(shí)間點(diǎn)，SAS評(píng)分均明顯低于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T1、T2時(shí)，右美治療組SAS評(píng)分均低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組晚期癌痛患者治療前后SAS評(píng)分比較(±s，分)

表3 兩組晚期癌痛患者治療前后SAS評(píng)分比較(±s，分)

注：與常規(guī)治療組比較， *P＜0.05；與同組T0比較，#P＜0.05。

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2.4 兩組晚期癌痛患者治療后藥物相關(guān)不良反應(yīng)

在整個(gè)治療過程中，常規(guī)治療組8例出現(xiàn)惡心嘔吐，5例出現(xiàn)便秘，1例呼吸抑制（需要吸氧），1例心率低于50次；右美治療組惡心嘔吐3例，便秘2例，3例心率低于50次（阿托品可糾正）；兩組患者動(dòng)態(tài)檢測(cè)血壓，平均動(dòng)脈壓均大于60mmHg。見表4。

表4 兩組晚期癌痛患者治療后藥物不良反應(yīng)（例）

2.5 兩組晚期癌痛患者治療前后外周血皮質(zhì)醇的比較

兩組患者治療前T0時(shí)的外周血皮質(zhì)醇差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后皮質(zhì)醇濃度降低，于治療后T1、T2時(shí)間點(diǎn)，外周血皮質(zhì)醇均明顯低于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； T1、T2時(shí)，右美治療組外周血皮質(zhì)醇均低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組皮質(zhì)醇濃度變化

2.6 兩組晚期癌痛患者治療前后外周血P物質(zhì)的比較

兩組患者治療前T0時(shí)的外周血P物質(zhì)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后P物質(zhì)濃度降低，于治療后T1、T2時(shí)間點(diǎn)，外周血P物質(zhì)均明顯低于T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； T1、T2時(shí)，右美治療組外周血P物質(zhì)均低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 兩組P物質(zhì)濃度變化

3 討論

晚期癌癥患者在入院治療前大多受到中重度疼痛的折磨，同時(shí)患者還要承受巨大的經(jīng)濟(jì)壓力和心理壓力，因此患者多合并有失眠焦慮甚至抑郁等不良心境。然而，不良心理的存在反過來(lái)又加重了患者對(duì)于疼痛的感知及體驗(yàn)。因此，疼痛和不良心境形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響晚期癌痛患者的生存質(zhì)量[7]。目前，根據(jù)癌痛的治療原則，晚期癌痛主要以阿片類藥物治療為主。但是阿片類在使用過程中不可避免會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、便秘瘙癢等副作用，如果劑量過大還會(huì)出現(xiàn)呼吸抑制，甚至危及生命[8]。此外，長(zhǎng)期服用阿片類藥物進(jìn)行治療，患者不僅對(duì)藥物的耐受性增加，而且還會(huì)產(chǎn)生阿片所致的痛覺過敏，一旦停藥，疼痛更加劇烈[9]。因此，在治療前對(duì)晚期癌癥患者分別作VAS、SAS評(píng)分以評(píng)價(jià)其疼痛和焦慮程度，與預(yù)期相符，患者大多數(shù)屬于重度疼痛和重度焦慮的水平，生存質(zhì)量極差。

作為高選擇性的受體激動(dòng)劑，右美托咪定作用于藍(lán)斑處受體，可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜作用[10]。此外，右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果好且安全，它誘導(dǎo)的睡眠模式接近于正常的生理睡眠模式，促進(jìn)3期非快動(dòng)眼睡眠時(shí)程，不會(huì)造成藥物相關(guān)認(rèn)知功能障礙[11]。本試驗(yàn)中，有關(guān)睡眠質(zhì)量的評(píng)價(jià)，包含在SAS評(píng)分當(dāng)中，右美治療組患者自訴睡眠質(zhì)量得到明顯改善，并且顯著優(yōu)于常規(guī)治療組。對(duì)于右美托咪定抗焦慮的機(jī)制目前仍在研究當(dāng)中，但可以肯定的是，右美托咪定能夠抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，而交感神經(jīng)緊張性增加與焦慮、抑郁密切聯(lián)系[12]。兩組患者在實(shí)施鎮(zhèn)痛治療后，SAS評(píng)分明顯降低，焦慮的心理問題得到明顯改善，提示晚期癌痛患者的焦慮與疼痛具有顯著關(guān)聯(lián)性。此外，右美治療組的焦慮改善程度更優(yōu)。其潛在機(jī)制可能從以下三方面進(jìn)行解釋：①右美托咪定本身具有鎮(zhèn)痛作用、或者與其他止痛藥產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)；②右美托咪定輔助治療可以減少阿片類藥的需求量，從而降低相關(guān)副作用，患者舒適度增加；③右美托咪定本身的抗焦慮作用[13-14]。

為了增加研究的可靠性，我們抽取外周血檢測(cè)血清中P物質(zhì)和皮質(zhì)醇的濃度變化，作為評(píng)價(jià)治療效果的客觀指標(biāo)。眾所周知，P物質(zhì)是最常見的疼痛遞質(zhì)，主要由傳遞痛覺的神經(jīng)末梢釋放，作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，使下一級(jí)神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致疼痛信號(hào)在傳遞過程中被放大[15]。因此，體內(nèi)P物質(zhì)的水平可客觀反映疼痛的嚴(yán)重程度。研究表明，皮質(zhì)醇不僅是調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝的重要激素，也是反映機(jī)體應(yīng)激的一個(gè)較敏感指標(biāo)[16]。在疼痛和焦慮時(shí)，機(jī)體處于強(qiáng)烈的應(yīng)激狀態(tài)，因此兩組患者在治療前皮質(zhì)醇均處于高水平狀態(tài)。經(jīng)過治療后，右美治療組P物質(zhì)及皮質(zhì)醇顯著低于常規(guī)治療組，客觀提示右美托咪定輔助治療癌痛效果更優(yōu)。

綜上所述，右美托咪定作為輔助藥物用于晚期癌痛患者的治療，可以顯著改善其疼痛及焦慮程度，同時(shí)降低外周血P物質(zhì)和皮質(zhì)醇水平，同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生，給晚期癌痛患者帶來(lái)更加滿意的生存質(zhì)量。但由于該研究樣本量較小并且缺乏長(zhǎng)期隨訪，因此需要更深入的研究進(jìn)行驗(yàn)證。