卒中后認(rèn)知障礙血清學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

丁唯 朱潤秀

【摘要】卒中后認(rèn)知功能損害（Post-stroke cognitive impairment， PSCI）是腦梗死后常見的后遺癥之一。目前PSCI的診斷主要依據(jù)神經(jīng)心理測試，但這些測試較主觀、不準(zhǔn)確，使得PSCI的診斷缺乏客觀證據(jù)。近年來，越來越多的研究表明，血清生物標(biāo)志物的表達(dá)變化可能與PSCI有關(guān)。因此，檢測血清生物標(biāo)志物可提高PSCI診斷的準(zhǔn)確性。本文就PSCI的血清學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 腦卒中后認(rèn)知障礙;血清學(xué)生物標(biāo)志物;研究進(jìn)展

卒中后認(rèn)知障礙是腦卒中常見的后遺癥之一，主要表現(xiàn)為記憶力、執(zhí)行力、注意力及言語功能等方面受損，給卒中幸存者帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，但長期以來卻未得到足夠的重視。我國研究發(fā)現(xiàn)，PSCI的總體發(fā)病率高達(dá)80.97%。國外研究發(fā)現(xiàn)，大約30%-50%的中風(fēng)幸存者受到PSCI的影響。目前PSCI的診斷主要依據(jù)神經(jīng)心理測試，但這些測試較主觀、不準(zhǔn)確，使得PSCI的診斷缺乏客觀證據(jù)。篩查PSCI相關(guān)有效的血清生物標(biāo)志物，在PSCI病情早期協(xié)助診斷，避免進(jìn)一步發(fā)展成為血管性癡呆。近年來與PSCI相關(guān)的血清生物標(biāo)志物綜述概括如下。

1 生長因子

1.1腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）：BDNF是參與中風(fēng)后神經(jīng)可塑性的主要神經(jīng)營養(yǎng)蛋白;它存在于血液中，主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。缺血性卒中動(dòng)物模型腦組織中BDNF水平降低，提示BDNF可能參與了卒中的病理機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，癡呆癥患者血清BDNF水平顯著降低，嚴(yán)重的認(rèn)知障礙與BDNF水平降低有關(guān)，發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平與即時(shí)記憶、延遲言語記憶和即時(shí)視覺記憶得分呈負(fù)相關(guān)。腦卒中患者血清中BDNF的表達(dá)明顯降低，這些結(jié)果表明，BDNF可能是評(píng)估PSCI風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)有效的生物標(biāo)志物。經(jīng)過治療后，患者的ADL評(píng)分獲得顯著改善，BDNF水平明顯提升，可能由于經(jīng)過相應(yīng)的治療后，患者的神經(jīng)功能獲得較大程度修復(fù)，從而使BDNF的生成增多。

1.2脂聯(lián)素：是由脂肪組織分泌的細(xì)胞因子，有抗腦動(dòng)脈粥樣硬化等作用。由于脂聯(lián)素水平下降可導(dǎo)致與卒中相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。目前研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素減少是卒中后輕度認(rèn)知障礙和癡呆癥的危險(xiǎn)因素?？赡芘c其通過調(diào)節(jié)大腦海馬區(qū)的體積及功能從而與PSCI相關(guān)。

1.3β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）：是由前體物質(zhì)β淀粉樣前體蛋白連續(xù)水解而成的，可降低 ATP的合成水平，破壞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，增加氧自由基的生成，還可降低葡萄糖利用率、增加氧化應(yīng)激水平。因此具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。研究表明，腦梗死后大量Aβ1-42沉積于腦組織中，使血清中水平下降，PSCI組血清Aβ1-42濃度較腦梗死后認(rèn)知功能正常組明顯下降，說明PSCI患者血清Aβ1-42濃度顯著下降，低水平的血Aβ1-42是 PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

2 代謝生物標(biāo)志物

2.1同型半胱氨酸（Hcy）：是蛋氨酸代謝循環(huán)的中間產(chǎn)物，是人體內(nèi)一種含硫氨基酸。由于Hcy升高可導(dǎo)致與卒中相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙，卒中可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，推測血漿Hcy與PSCI之間可能存在因果關(guān)系。據(jù)報(bào)道，Hcy的高水平表達(dá)是輕度認(rèn)知障礙和癡呆癥的危險(xiǎn)因素，可以增加腦組織的缺血再灌注損傷，影響到癡呆的病情進(jìn)展。血清Hcy水平越高，患PSCI的風(fēng)險(xiǎn)越大。

2.2血尿酸（SUA）：SUA是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，常作為評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)。近年研究表明，尿酸可能與氧化應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)有關(guān)，這可能是其影響卒中后認(rèn)知功能的機(jī)制 。張等研究表明，高血尿酸水平與PSCI的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)?？赡芨邼舛萐UA能刺激超敏C反應(yīng)蛋白等炎性因子生成，從而加重氧化應(yīng)激，加重腦白質(zhì)損傷，從而造成PSCI。

2.3視錐蛋白樣蛋白-1（VILIP-1）：VILIP-1被認(rèn)為是潛在的腦部損傷及阿爾茲海默癥等多種神經(jīng)退行性疾病的潛在標(biāo)志物。是神經(jīng)元鈣傳感蛋白視錐蛋白/恢復(fù)蛋白家族之一，主要在腦神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，參與神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)。發(fā)生腦卒中時(shí)，腦細(xì)胞受損，使VILIP-1釋放入血，從而影響認(rèn)知功能。一項(xiàng)選取180人的研究表明，PSCI患者在腦梗死急性期及發(fā)病1年時(shí)血清VILIP-1水平均高于缺血性卒中后認(rèn)知正常者及健康體檢者，其使診斷卒中后認(rèn)知功能障礙的敏感度及特異度均較高。

3 炎性因子

3.1 白介素-6（IL-6）：IL-6作為炎性因子，參與信息傳遞和免疫調(diào)節(jié)，并在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎性因子水平通常較低，但當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)，細(xì)胞因子水平會(huì)顯著增加。研究報(bào)告稱， PSCI組血漿 IL-6水平明顯高于認(rèn)知功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0. 01），PSCI 組的血漿 IL-6 水平與 MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r = -0. 72，P =0. 04）。這些結(jié)果提示IL-6可能成為PSCI的分子生物學(xué)標(biāo)志物，但對(duì)PSCI的診斷水平尚未見報(bào)道，還需要進(jìn)一步的臨床研究。

3.2C-反應(yīng)蛋白（CRP）：CRP是由肝臟細(xì)胞分泌產(chǎn)生的非特異性炎癥細(xì)胞因子，其水平一定程度反映了其血管內(nèi)皮細(xì)胞功能穩(wěn)定性。多中心研究發(fā)現(xiàn)血清CRP水平升高可以作為急性腦血管疾病發(fā)生的預(yù)警指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后血清高水平CRP可加重炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障，引起PSCI，同時(shí)對(duì)急性缺血性腦梗死患者3個(gè)月后PSCI有一定的預(yù)測價(jià)值。

3.3血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）：是一種血管特異性炎癥標(biāo)志物，Lp-PLA2已被證明是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與疾病發(fā)展和認(rèn)知損害有關(guān)，可作為預(yù)測PSCI的標(biāo)志物。一項(xiàng)研究了入院時(shí)血清Lp-PLA2水平和入院后3個(gè)月的認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。調(diào)整所有混雜因素后，證實(shí)在PSCI患者中，Lp-PLA2的表達(dá)濃度明顯上升，對(duì)PSCI具有較好的預(yù)測價(jià)值?？赡芘c其表達(dá)上升能夠提高下游膽固醇的沉積風(fēng)險(xiǎn)，加劇高血脂誘導(dǎo)的神經(jīng)功能損害或者癡呆病情進(jìn)展有關(guān)。

3.4基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）：MMP-9由血管內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，是能夠特異性水解細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜內(nèi)的主要化學(xué)成分，破壞細(xì)胞基底膜，從而可能誘發(fā)PSCI。國內(nèi)多項(xiàng)研究表明，發(fā)生腦卒中后認(rèn)知功能障礙的患者M(jìn)MP-9水平顯著高于未出現(xiàn)的患者。高水平MMP-9是促進(jìn)PSCI的因素，可能由于其引起腦組織水腫及卒中后出血，同時(shí)與腦梗死面積密切相關(guān)。

4 一氧化氮（NO）

當(dāng)腦梗死后腦組織缺血時(shí)，為擴(kuò)張腦血管，血清中NO含量上升，以維持腦組織血流供應(yīng)，因此具有保護(hù)腦組織的作用;然而大量的NO則具有神經(jīng)毒性，通過結(jié)合自由基，使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，從而使細(xì)胞損傷;此外NO介導(dǎo)興奮性氨基酸，使其有毒性作用，使腦組織進(jìn)一步損傷。莊俊鴻的一項(xiàng)研究示血清NO水平是誘發(fā)PSCI的影響因素，其水平和認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

5胱抑素C（Cys C）

Cys C是內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一，通過抑制相應(yīng)蛋白酶活性，降低缺血再灌注對(duì)腦組織的損傷，血腦屏障受損時(shí)，Cys C大量釋放入血。多項(xiàng)研究顯示血清CysC與缺血性腦梗死后的MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與PSCI的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，說明高CysC水平的人群更易發(fā)生PSCI ，為PSCI患病的危險(xiǎn)因素，并對(duì)PSCI有一定預(yù)測價(jià)值，可幫助臨床醫(yī)師早期干預(yù)。

6 中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）

S100β是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的一種特異性蛋白，可反映神經(jīng)細(xì)胞損傷及死亡的程度。能夠誘導(dǎo)變性蛋白的沉積，加劇神經(jīng)元細(xì)胞的壞死。其過度的沉積能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞膜上ATP能量利用功能的缺陷，加劇神經(jīng)元細(xì)胞的電傳導(dǎo)的異常。S100β還能夠影響到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷修復(fù)能力，進(jìn)而影響到腦功能評(píng)分，尤其在腦退行性病變中，S100β的表達(dá)是導(dǎo)致神經(jīng)元損害的原因之一。S100β的上升能夠提高神經(jīng)元細(xì)胞鞘膜組織的完整性，從而導(dǎo)致癡呆患者神經(jīng)電生理功能的障礙。在PSCI患者中，S100β等的表達(dá)濃度明顯上升，同時(shí)S100β的表達(dá)與患者的癡呆程度及精神狀態(tài)評(píng)分密切相關(guān)，較好的預(yù)測價(jià)值。

目前，血清生物標(biāo)志物對(duì)PSCI的診斷已成為一個(gè)熱門的研究主題?；诂F(xiàn)有研究，它可以大致分為炎性因子，生長因子，代謝生物標(biāo)志物等。其水平的變化與認(rèn)知功能的下降有關(guān)。因此，生物標(biāo)志物的測定可以提高PSCI診斷的準(zhǔn)確性，并且有助于判斷認(rèn)知功能下降的嚴(yán)重程度及預(yù)后。但仍需要大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步支持現(xiàn)有的研究結(jié)果。

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通訊作者：朱潤秀 E-mail：zhurunxiu@163.com