以維奈托克為基礎(chǔ)的急性髓系白血病治療

張亞莉 李麗梅 金阿榮

【摘要】急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia， AML）是一種惡性腫瘤，其特征是異常的造血祖細(xì)胞浸潤骨髓（BM），破壞了正常的紅系、髓系和或巨核細(xì)胞的生產(chǎn)。該病起病急、進(jìn)展快、生存率低。由于患者和疾病的異質(zhì)性及疾病進(jìn)展中復(fù)雜核型的出現(xiàn)，常規(guī)治療方案患者在耐受力及治療效果上都表現(xiàn)的差強(qiáng)人意。幸運(yùn)的是，近幾年AML治療進(jìn)展發(fā)展迅速，出現(xiàn)了有許多新的有前途的治療方案。其中BCL-2抑制劑（venetoclax）已經(jīng)被證明了以該藥為基礎(chǔ)的療法對(duì)新診斷的AML的臨床益處，導(dǎo)致FDA最近批準(zhǔn)venetoclax與低甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷聯(lián)合治療新診斷的老年AML。在此，我們將簡(jiǎn)述venetoclax作用機(jī)制，并介紹單藥BCL-2抑制劑在AML中的作用，及以該藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案的臨床研究。

【關(guān)鍵詞】急性髓系白血病;venetoclax;低強(qiáng)度化療;HMA

基金項(xiàng)目：內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2019MS08080）

介紹：急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia， AML）診斷的中位年齡為68歲。新發(fā)AML的標(biāo)準(zhǔn)治療包括包括7天阿糖胞苷和3天蒽環(huán)類藥物，即“7+3”方案。該方案能夠在不增加早期病死率的前提下，延長(zhǎng)無嚴(yán)重合并癥的老年急性髓系白血病患者的總體生存期（overall survival，OS）。然而由于潛在的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與較高的預(yù)后不良遺傳因素比例，許多老年患者常常不耐受強(qiáng)化治療。隨著人們對(duì)疾病遺傳學(xué)和分子病理的不斷認(rèn)識(shí)，越來越多的新治療模式出現(xiàn)在我們視野?？沟蛲龅鞍譈細(xì)胞淋巴瘤-2 （BCL-2）的過表達(dá)與AML細(xì)胞的治療耐藥性有關(guān)，BCL-2抑制劑（venetoclax）在臨床前AML模型中顯示了抗白血病活性。本文就BCL-2抑制劑（venetoclax）作用機(jī)制及在成人AML管理中的作用進(jìn)行敘述。

BCL-2作用機(jī)制

Bcl-2基因家族十分龐大，其中有的可以抑制凋亡，有的可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。抑制凋亡的：又稱為抗凋亡蛋白（antiapoptotic proteins），有哺乳動(dòng)物的Bcl-2，Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、A1;線蟲Ced-9;牛痘病毒E1B119kD等。促進(jìn)凋亡作用的：促凋亡蛋白，又稱為凋亡前體蛋白（proapoptotic proteins），有Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak、Bik/Nbk、Bid和Harakiri。這些又可以分為兩類：僅含BH3結(jié)構(gòu)域的：Bik，Bid，Bad，Bim，Bmf等。含有多個(gè)BH結(jié)構(gòu)域的成員：Bax， Bak，Bcl-xs，Mtd等。促凋亡蛋白BAX和BAK可易位誘導(dǎo)線粒體外膜通透和細(xì)胞色素c釋放，進(jìn)而激活caspase，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡死亡。BH3蛋白BID和BIM通過激活BAX和BAK促進(jìn)線粒體通透性，而致敏劑BH3蛋白BAD、BIK、BMF抑制抗凋亡蛋白的激活。相反，BCL-2和BCL-XL通過直接滅活BAK和BAX蛋白來阻止BAX/BAK依賴的線粒體外膜通透。在細(xì)胞凋亡進(jìn)程中，b a x /h a k激活被認(rèn)為是細(xì)胞 凋亡的關(guān)鍵點(diǎn)，b a x /h a k一旦激活細(xì)胞即不可逆。腫瘤細(xì)胞正是通過表達(dá)過量的抗凋亡蛋白阻止b a x /h a k激活。在CLL、AML、非霍奇金淋巴瘤（ NHl J 等血液腫瘤中， 常發(fā) 現(xiàn)bcl-2過表達(dá)。Venetoclax是一種口服高選擇性BCL-2抑制劑，在BCL-2依賴的血液惡性腫瘤中表現(xiàn)出活性，特別是在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）中。臨床前研究表明，在體外和體內(nèi)的原發(fā)性AML樣本中，BCL-2抑制可誘導(dǎo)AML細(xì)胞死亡，且與HMA聯(lián)合具有協(xié)同抗白血病活性。

Venetoclax單藥治療

在一項(xiàng)研究中，Venetoclax作為一種單藥用于復(fù)發(fā)/難治性AML或不適合強(qiáng)化化療的AML患者。32例患者（中位年齡71歲）接受venetoclax 400mg或800mg每日劑量，而患腫瘤的患者則逐步增加至1，200 mg。94%的患者之前至少接受過一次治療。IDH1/2和FLT3-ITD突變分別占38%和13%。血液學(xué)不完全恢復(fù)（CRi）的CR/CRi率為19%，另外19%的患者顯示部分骨髓反應(yīng)。大多數(shù)CR/CRi患者在治療第4周時(shí)達(dá)到該應(yīng)答。對(duì)于曾接觸過HMA的患者，CR/CRi率為25%。這些試驗(yàn)是在年齡較大的患者（65歲或以上）中進(jìn)行的，這些患者之前未接受過治療，不適合進(jìn)行強(qiáng)化誘導(dǎo)化療。

venetoclax聯(lián)合LDAC

一項(xiàng)國外Ib/II期臨床研究評(píng)估了venetoclax與LDAC聯(lián)合治療不適合強(qiáng)化治療的老年AML患者。共有82例患者接受阿糖胞苷20 mg/m2/日和venetoclax 600 mg/日，共28天。V enetoclax在第一個(gè)周期的5天內(nèi)給藥。32%的患者有低風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞遺傳學(xué)，49%的患者是繼發(fā)性AML， 60%的患者之前接觸過HMA。該療法耐受性良好，最常見的不良事件是粒細(xì)胞減少和感染。僅報(bào)告2例發(fā)生腫瘤溶解綜合征。通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)，CR/CRi率為54%，中位響應(yīng)時(shí)間為1.4個(gè)周期，微小殘留疾?。∕RD）陰性率為32%。新發(fā)AML患者的應(yīng)答率較高，CR/CRi率為71%，應(yīng)答時(shí)間（DOR）為11.6個(gè)月;繼發(fā)性AML患者的相應(yīng)結(jié)果分別為35%和8.1個(gè)月。此外，Wei等在一項(xiàng)Ib～ ∥期試驗(yàn)還證實(shí)了維奈托克 + 低劑量阿糖胞苷（ LDAC ）在8 2例（年齡>6 0歲）初治 AML患者的安全性和有效性， CR/CRi率52% ，中位OS時(shí)間10.1個(gè)月，2類患者發(fā)生腫瘤溶解綜合征。

venetoclax聯(lián)合HMA

去甲基化藥物（HMA）通過抑制 DNA 甲基化進(jìn)而促進(jìn)白血病細(xì)胞分化與凋亡的，常見的代表藥物地西他濱和阿扎胞苷。研究發(fā)現(xiàn)去甲基化藥物可降低AML細(xì)胞MCL-1的表達(dá)水平，表明維奈托克與HM之間存在協(xié)同作用。在一項(xiàng)多中心Ib期研究中，在新診斷的無法接受強(qiáng)化治療的老年AML患者中進(jìn)行了試驗(yàn)，研究人員對(duì)venetoclax 400 mg、800 mg進(jìn)行了劑量擴(kuò)展隊(duì)列測(cè)試，以獲得最佳的安全性和有效性研究。該試驗(yàn)共納入174例患者，中位年齡為74歲（65-86歲）?；颊唠S機(jī)接受venetoclax 400mg或800mg，地西他濱20mg /m2連續(xù)5天或阿扎胞苷 75mg /m2連續(xù)7天，每28天。該治療耐受性良好，最常見的副作用是任何程度的惡心（58%）、便秘（52%）、中性粒細(xì)胞減少（31%）和腹瀉（47%），最常見的3-4級(jí)不良事件是感染（45%）、肺炎（18%）、真菌感染（8%）和膿毒癥（10%）。然而，30天的早期死亡率很低（3%），沒有腫瘤溶解綜合征的病例報(bào)道。中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月，總CR/CRi率為68%，中位應(yīng)答時(shí)間為1.2個(gè)周期，通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)顯示有應(yīng)答的患者中MRD陰性率為29%。venetoclax 400 mg組和800 mg組之間的有效率無差異（p=0.35）。在一項(xiàng)國內(nèi)3期臨床試驗(yàn)中，包括以前未接受過治療、年齡較大或不符合接受強(qiáng)化化療條件的AML患者，阿扎胞苷聯(lián)合venetoclax治療優(yōu)于阿扎胞苷單獨(dú)治療。聯(lián)合組的患者中位總生存期為14.7個(gè)月，而單藥阿扎胞苷組的患者中位總生存期為9.6個(gè)月（死亡的危險(xiǎn)比為0.66;P < 0.001）。2020年第3版AML的NCCN指南中已推薦將維奈托克 + HMA/LDAC方案用于治療（年齡>6 0歲初治AML患者。

總結(jié)

成人AML的治療正在迅速轉(zhuǎn)向個(gè)體化，針對(duì)白血病的具體特點(diǎn)應(yīng)用靶向治療。基因改變和突變模式不僅可以更好地表征疾病預(yù)后，而且也成為AML管理的決定因素。在AML患者中，BCL-2抑制劑venetoclax和低強(qiáng)度治療聯(lián)合使用時(shí)，即使是在復(fù)發(fā)/難治的情況下，也能看到高應(yīng)答率和較長(zhǎng)的應(yīng)答。AML細(xì)胞的生存特別依賴于BCL-2至少在部分突變分析中是未知的，這為協(xié)同組合治療提供了機(jī)會(huì)。未來的研究除了對(duì) bcl- 2過表達(dá)在其他血液腫瘤中的致病作用做進(jìn)一步探討外，還應(yīng)在臨床實(shí)踐中探索維奈托克與其他化療方案可能的組合策略，從而使更多的血液腫瘤患者獲益。近日，venetoclax聯(lián)合HMA和低劑量強(qiáng)度化療的批準(zhǔn)將顯著改變治療前景，成為老年患者的標(biāo)準(zhǔn)治療新突破點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]. Tariman JD， Doorenbos A， Schepp KG， Becker PS， Berry DL.Patient， physician and contextual factors are influential in the treat-ment decision making of older adults newly diagnosed with symp-tomatic myeloma. Cancer Treat Commun. 2014;2（2–3）：34–47.hhttps：//doi.org/10.1016/j.ctrc.2014.08.003.

[2]何家璇，薛榮亮.Bad蛋白對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2007（03）：161-163.

[3]. Shamas A， Kale J， Leber B A D. Mechanisms of Action of Bcl-2 Family Proteins. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5：104–16.

[4]. Bouchier-Hayes L， Chipuk JE， Bonzon C， Sullivan BA， Green DR， Kuwana T， et al. BH3 Domains of BH3-Only Proteins Differentially Regulate Bax- Mediated Mitochondrial Membrane Permeabilization Both Directly and Indirectly. Mol Cell. 2005;17（4）：525–35. [PubMed： 15721256]

[5]. Pan R， Hogdal LJ， Benito JM， Bucci D， Han L， Borthakur G， et al. Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid Leukemia. Cancer Discov. 2014;4（3）：362–675. [PubMed： 24346116]

[6]. Konopleva M， Pollyea DA， Potluri J， Chyla B， Hogdal L， Busman T， et al. Efficacy and Biological Correlates of Response in a Phase 2 Study of V enetoclax Monotherapy in Patients with Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Discov. 2016;6（10）：1106–17. [PubMed： 27520294]

[7]. Wei A， Strickland SA， Hou J-Z， Fiedler W， Lin TL， Walter RB， et al. V enetoclax with Low-Dose Cytarabine Induces Rapid， Deep， and Durable Responses in Previously Untreated Older Adults with AML Ineligible for Intensive Chemotherapy. Blood. 2018;132（Suppl 1）：284 LP – 284.

[8]. Dinardo CD， Pratz K， Pullarkat V ， Jonas BA， Arellano M， Becker PS， et al. V enetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive， elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2019;133（1）：7–18. [PubMed： 30361262] Blood. 2019;133（1）：7–18. [PubMed： 30361262]

[9 ] [1]阮業(yè)竣，肖潔，馬麗萍.選擇性bcl-2抑制劑——維奈托克在血液腫瘤中的應(yīng)用[J].白血病·淋巴瘤，2020，29（11）：695-698..

作者簡(jiǎn)介：

張亞莉（1992.5）性別：女 學(xué)歷：在讀研究生 籍貫：內(nèi)蒙古呼和浩特市 職稱：醫(yī)師 研究方向：白血病 ?收件詳細(xì)地址：內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市賽罕區(qū)昭烏達(dá)路20號(hào)（010020）

李麗梅（1981.1）性別：女 學(xué)歷：博士 籍貫：內(nèi)蒙古鄂爾多斯市

職稱：主任醫(yī)師 研究方向：血液腫瘤的分子診斷及靶向治療

金阿榮 *通訊作者（1971.12）性別：女，學(xué)歷：碩士 籍貫：內(nèi)蒙古呼和浩特市 職稱：主任醫(yī)師 研究方向 ：白血病 JxF-003@163.com