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    近紅外二區(qū)有機(jī)小分子生物成像

    2021-10-28 16:15:18華霞
    醫(yī)學(xué)前沿 2021年14期
    關(guān)鍵詞:噻吩親水性水溶性

    華霞

    摘要 近年來,熒光成像(Fluorescence Imaging,F(xiàn)I)技術(shù)在癌癥診療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用,近紅外區(qū)二區(qū) (NIR-II,1000-1700nm)窗口的熒光成像,由于其生物組織吸收、散射和自身熒光相對(duì)較低,可以實(shí)現(xiàn)較高深度的穿透,達(dá)到無創(chuàng)或微創(chuàng)的深層組織成像,同時(shí)具有良好的生物相容性和較好的快速排泄能力,使得近紅外二區(qū)分子熒光成像得到快速發(fā)展。本文主要介紹了現(xiàn)有的NIR-II有機(jī)小分子熒光團(tuán),以及一些性能研究和改進(jìn)方法,并對(duì)一些有機(jī)小分子的成像引導(dǎo)手術(shù)進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹,最后對(duì)有機(jī)小分子的發(fā)展進(jìn)行了合理的展望。

    關(guān)鍵詞:熒光成像;NIR-II有機(jī)小分子;有機(jī)小分子的成像引導(dǎo)手術(shù)

    1.引言

    癌癥在當(dāng)今社會(huì)越來越嚴(yán)重,我們迫切需要更有效的方法來監(jiān)測(cè)和治療癌癥。生物成像技術(shù)在臨床診斷、治療和預(yù)后中發(fā)揮著重大的作用。在過去的幾十年里,超聲成像(US)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、磁共振成像(MRI)和放射性核素被研究和應(yīng)用于疾病的觀察和預(yù)測(cè)。但由于精準(zhǔn)度差、時(shí)空分辨率低、電離輻射風(fēng)險(xiǎn)高,使得臨床應(yīng)用受到限制[1]。熒光成像(FI)由于靈敏度高、特異性強(qiáng)無侵害以及無有害輻射等優(yōu)點(diǎn),在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究引起了廣泛的關(guān)注。

    NIR-II有機(jī)小分子因其排泄速度快、毒性低、生物相容性好而成為生物成像研究的熱點(diǎn)。許多無機(jī)分子和基于碳納米材料的NIR-II探針已經(jīng)被開發(fā)出來,如單壁碳納米管(SWCNTs)、量子點(diǎn)(QDs)、稀土摻雜納米顆粒[2]等,但其成像后很難排泄,因此被臨床限制使用。然而有機(jī)熒光團(tuán)的熒光性質(zhì)可以通過合理的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來調(diào)整,因此具有良好的生物相容性和安全性。FI具有較高的信號(hào)背景比(SBR),克服了可見光成像對(duì)比度的瓶頸,是一種很有前景的腫瘤檢測(cè)成像技術(shù)。由于有機(jī)小分子與生物結(jié)合肽和蛋白質(zhì)結(jié)合良好,可以實(shí)現(xiàn)靶向癌癥成像。為此,我們要積極探索NIR-II有機(jī)小分子探針。

    2.有機(jī)小分子染料的設(shè)計(jì)與特性

    2.1有機(jī)小分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

    對(duì)于NIR-I熒光團(tuán),以BBTD為核心,設(shè)計(jì)了許多對(duì)稱的D-A-D結(jié)構(gòu),這些衍生物的發(fā)射波長在900 nm - 1600nm范圍內(nèi)。在這種結(jié)構(gòu)中,利用內(nèi)部A側(cè)強(qiáng)功率群的空間構(gòu)型來縮小能隙,促進(jìn)熒光發(fā)射波長達(dá)到NIR-II區(qū)域。

    第一個(gè)用于體內(nèi)近紅外FI的染料是吲哚菁綠(ICG)[4], FDA批準(zhǔn)其用于人類臨床轉(zhuǎn)化。CH1055是首個(gè)基于BBTD核的NIR-II型有機(jī)小分子染料,由Dai[5]首次發(fā)表。自CH1055出現(xiàn)以來,在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)了大量以BBTD為核心的NIR-II有機(jī)小分子染料如以及一些非BBTD核NIR-II小有機(jī)分子染料。

    2.2提高水溶性的方法和增加量子產(chǎn)率(QY)的方法

    2.2.1親水性基團(tuán)的修飾

    大部分D-A-D NIR-II染料通過PEG修飾獲得水溶性,而一些近紅外染料通過親水性小官能團(tuán)進(jìn)行修飾,如硫酸鹽、羧基、胺,獲得良好的生物相容性。對(duì)于大多數(shù)花菁染料來說,通過引入磺酸基團(tuán)來提高水溶性,也有一些染料通過引入羧酸基團(tuán)來提高水溶性。Dai和Cheng等在CH1055的基礎(chǔ)上合成了CH1055-PEG和CH-4T分子。而PEG和磺酸基團(tuán)的引入大大提高了其水溶性和生物相容性[6]。隨后出現(xiàn)了一系列修飾小分子。Hong研究小組在他們?cè)O(shè)計(jì)的H1分子上引入了PEG鏈,得到了高水溶性的SXH分子[7]。

    2.2.2膠束或其他載體包載

    除了有機(jī)小分子染料直接添加親水性基團(tuán)外,疏水染料還需要親水性包封才能用于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。最常見的包封材料是DSPE-mPEG(聚乙二醇偶聯(lián)磷脂),也有一些功能性包封材料,既能提供良好的水溶性,又能實(shí)現(xiàn)高的QY和靶向能力。通過納米沉淀法將疏水染料轉(zhuǎn)化為親水納米粒子。Fan課題組通過簡(jiǎn)單的納米沉淀法將兩親性TPP-PEG-PPG-PEG-TPP共聚物[8]涂覆疏水IPICs,成功獲得水溶性T-IPIC NPs。T-IPIC NPs實(shí)現(xiàn)了單個(gè)808 nm激光觸發(fā)高性能NIR-II熒光成像引導(dǎo)的線粒體靶向PTT/PDT聯(lián)合治療,取得了顯著的治療效果。

    2.2.3添加屏蔽元素

    為了提高熒光團(tuán)在水溶液中的QY,采用Dai研究小組設(shè)計(jì)了一種S-D-A-D-S結(jié)構(gòu)。首先,將3,4-乙二氧基噻吩(EDOT)作為給基引入BBTD核心單元和噻吩之間,并將1,2,6 -三取代苯作為側(cè)鏈延伸的屏蔽基。小分子熒光團(tuán)IR-FE以EDOT和BBTD為D和A,以二烷基芴為S,形成S-D-A-D-S結(jié)構(gòu)。與噻吩給體相比,EDOT具有更大的基底畸變和更小的離域最低未占據(jù)分子軌道(LUMO),并能調(diào)節(jié)靜電勢(shì)分布。此外,芴上的烷基鏈對(duì)主鏈的聚集起抑制作用。因此,紅外IR-FE中的EDOT和芴均能提高QY,在甲苯溶劑中的QY達(dá)到31%。同時(shí),PEG鏈與熒光團(tuán)偶聯(lián)使其具有良好的水溶性。結(jié)果表明,EDOT對(duì)水溶液中熒光團(tuán)的QY增強(qiáng)起決定性作用,其增強(qiáng)效果明顯優(yōu)于噻吩。Liang課以IR-FEP為基礎(chǔ)合成了一種新的小分子熒光團(tuán)IR-FP8P。PDOT上的烷基鏈可以有效地覆蓋D-A-D核,同時(shí)由于烷基鏈的疏水性,可以很好的保護(hù)BBTD受體,降低水的猝滅效果,具有很好的參考意義[9]。

    3.有機(jī)小分子的生物成像

    眾所周知,NIR-II熒光團(tuán),如SWCNTs、稀土摻雜納米顆粒和量子點(diǎn)等無機(jī)納米材料容易在肝/脾部位滯留和積累,不易被機(jī)體排泄,具有潛在的長期毒性,因此有機(jī)小分子染料是成為最理想的造影劑[2],在FI和IGS方面有機(jī)小分子染料已取得了顯著的進(jìn)展。他們不僅可以通過影像觀察血管、淋巴結(jié)、腫瘤,還可以通過影像指導(dǎo)淋巴結(jié)切除,甚至腫瘤切除,從而達(dá)到良好的腫瘤治療效果。

    3.1多模態(tài)成像

    現(xiàn)有的多功能成像有兩種成像模式,一種是將傳統(tǒng)成像模式與NIR-II成像相結(jié)合,實(shí)現(xiàn)雙模式或多模式成像;另一種是合成的NIR-II探針,能夠?qū)ρh(huán)系統(tǒng)的許多生理和病理狀態(tài)進(jìn)行無創(chuàng)動(dòng)態(tài)可視化和監(jiān)測(cè),并能快速實(shí)時(shí)獲得高分辨率、高功率的成像[10]。最近,Qiu課組設(shè)計(jì)合成了一種新型多功能納米點(diǎn)Fs-GdNDs,實(shí)現(xiàn)MR-NIR-II雙成像,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行NIR-II引導(dǎo)PTT,顯示了其在生物醫(yī)學(xué)上巨大的應(yīng)用潛力。Cheng課題組設(shè)計(jì)了新型NIR-II染料用于體內(nèi)多功能生物成像,如CQL和CQS1000[11]。他們通過與HSA結(jié)合形成了CQT探針,CQT具有優(yōu)異的光學(xué)性能,熒光強(qiáng)度比單獨(dú)使用小分子高6.65倍。而優(yōu)化后的CQL在實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)過程中具有較好的準(zhǔn)確性。此外,CQL出色的光學(xué)性能允許在NIR-II導(dǎo)航和前哨淋巴結(jié)下精確切除腫瘤淋巴結(jié)活檢。

    3.2 多通路復(fù)用生物成像

    多路生物成像技術(shù)可以同時(shí)分析多個(gè)目標(biāo),其成像信號(hào)通?;诓ㄩL、壽命、強(qiáng)度等熒光參數(shù),對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究具有重要意義。Dai設(shè)計(jì)合成了具有優(yōu)異NIR-II成像性能的有機(jī)小分子,如p-FE、IR-FGP等。Dai課題組設(shè)計(jì)開發(fā)了一種具有明亮NIR-II熒光團(tuán)的分子顯像劑IR-FGP。采用深紅色、IR-FGP和熒光發(fā)射重疊較少的SWCNTs進(jìn)行三色通道成像,其中細(xì)胞核被深紅色染色。在自制共聚焦顯微鏡下對(duì)腦組織病理切片進(jìn)行3D染色,獲得NIR-I和NIR-II窗口的多色分子圖像,多色成像擴(kuò)展到1700 nm,超過了典型的400-900 nm,開辟了一個(gè)全新的成像波長范圍,并為光學(xué)成像領(lǐng)域提供了額外的目標(biāo)通道[12]。

    4.總結(jié)與展望

    除了已有的研究成果外,對(duì)NIR-II有機(jī)小分子的未來發(fā)展提出了以下幾點(diǎn)建議

    1. 多模態(tài)成像和治療可以結(jié)合到一個(gè)納米平臺(tái)中,提供更多的診斷信息和更高的治療效率,可能產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)。

    2. 擴(kuò)大NIR-II探針,實(shí)現(xiàn)了NIR-II FI,開發(fā)更靈活、更高效的NIR-II生物發(fā)光探針,開發(fā)能夠響應(yīng)不同分析物并對(duì)不同分析物具有信號(hào)能力的探針。

    3. 為了紅移生物發(fā)光或化學(xué)發(fā)光探針的發(fā)射波長,需要開發(fā)新的底物、高效的能量轉(zhuǎn)移系統(tǒng)或突變的熒光素酶。

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