一例使用伏立康唑產(chǎn)生幻視、幻覺不良反應(yīng)病例分析

【摘要】目的：為合理使用伏立康唑提供臨床參考。方法：藥師參與一例煙曲霉感染患者治療過程中產(chǎn)生幻覺，通過查閱說明書、檢索相關(guān)文獻確定可疑藥品為伏立康唑注射液，同時建議醫(yī)生進行伏立康唑治療藥物監(jiān)測，換用卡泊芬凈繼續(xù)抗真菌治療。結(jié)果：伏立康唑神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要和濃度有關(guān)，血藥濃度>5mg/L幻覺不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高。結(jié)論：建議使用伏立康唑時進行治療藥物監(jiān)測，血藥濃度不超過5mg/L。

【關(guān)鍵詞】伏立康唑;不良反應(yīng)幻覺;治療藥物監(jiān)測;煙曲霉

【中圖分類號】R969 【文獻標識碼】A 【DOI】

三唑類是臨床常用的一類抗真菌藥，伏立康唑為合成的第二代三唑類廣譜抗真菌藥，主要抑制細胞膜上CYP450依賴性的羊毛甾醇14-α-脫甲基酶，使真菌細胞膜缺損，增加細胞膜通透性，進而抑制真菌生長或者使其死亡。2016版美國感染病學(xué)會曲霉菌病診治指南中推薦治療侵襲性曲霉菌、鐮刀菌、耐氟康唑念珠菌等真菌感染的一線用藥為伏立康唑。其最常見的不良反應(yīng)為視覺改變、皮疹、惡心、發(fā)熱、嘔吐等，程度一般為輕到中度。肝功能異常、皮疹、視覺改變是導(dǎo)致治療結(jié)束的最常見不良反應(yīng)。本文通過對在臨床工作中發(fā)現(xiàn)的一例肺部煙曲霉感染患者使用伏立康唑發(fā)生幻覺不良反應(yīng)病例的分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者女，漢族，70歲，以“胸痛半年伴咳嗽一月余，加重伴發(fā)熱5天”于2020年9月23日入住我院呼吸內(nèi)科。半年前患者無明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)陣發(fā)性的刺痛，吸氣時明顯加重，與體位無關(guān)?；颊?月前無明顯誘因下開始咳嗽，咳白色黏液樣痰，無痰中帶血。5天前癥狀明顯加重，并出現(xiàn)發(fā)熱，最高38.5℃，就診外院，胸部CT提示右上肺多發(fā)結(jié)節(jié)狀、斑片狀、斑點狀高密度影，考慮炎性病變可能，結(jié)核待排，建議查痰;右上肺縱隔窗結(jié)節(jié)狀密度增高影，增粗的血管影待排;右上肺斑片狀磨玻璃影，建議隨訪。故就診我院，擬“肺部陰影”收住入科。病程中患者存在長年午后、傍晚低熱，體溫在37.5℃左右，伴大量盜汗?；颊叻谓Y(jié)核病史18年，抗結(jié)核治療半年，自訴治療結(jié)果尚可。高血壓10年，血壓最高160/90mmHg，長期服用非洛地平緩釋片5mgqd降血壓，血壓控制在140/80mmHg左右。入院查體：R16次/分;T37.5℃;P82次/分;BP130/80mmHg。兩肺呼吸音正常，未聞及干濕性啰音。入院診斷：（1）肺部陰影;（2）肺部感染。

入院后完善相關(guān)檢查，預(yù)約氣管鏡檢查以明確肺部陰影性質(zhì)，治療上予以抗感染等對癥處理。9.24白細胞數(shù)、中性粒細胞百分比正常，CRP偏高95.5mg/L，血沉增高64mm/h。生化白蛋白稍低36.8g/L，其他檢查無特殊異常。入院后予以美洛西林鈉舒巴坦鈉5g+NS100mlq8hivgtt（9.23-9.27）聯(lián)合左氧氟沙星氯化鈉注射液0.4gqd（9.23-10.2）抗感染治療?；颊?.25行電子支氣管鏡檢查，9.26纖支鏡灌洗液NGS提示煙曲霉感染，9.26加用注射用伏立康唑（廠家晉城海斯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20200702），予以注射用伏立康唑0.4gq12h負荷劑量后（第1個24小時），注射用伏立康唑0.2g+NS100mlq12hivgtt維持治療。患者9.28出現(xiàn)幻視、視物異常、色覺障礙、幻覺。藥師考慮可能與伏立康唑不良反應(yīng)有關(guān)，因此藥師建議進行血清藥物濃度測定，同時停用伏立康唑。9.30患者伏立康唑血清藥物濃度測定為5.4μg/mL。停藥后患者訴癥狀逐漸消失?？紤]患者需要抗真菌治療，藥師建議伏立康唑更換為卡泊芬凈，醫(yī)師予以采納。9.30換用注射用醋酸卡泊芬凈50mg+NS100mlqdivgtt抗真菌治療，后患者沒有再次出現(xiàn)上述癥狀。

2 分析討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

患者老年女性，既往無精神病史，入院后CRP95.5mg/L，血沉64mm/h，外院CT提示肺部感染，美洛西林鈉舒巴坦鈉5gq8h聯(lián)合鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.4gqd經(jīng)驗性抗感染治療，無出現(xiàn)不良反應(yīng)。9.26支氣管鏡肺泡灌洗液NGS檢查出煙曲霉，加用伏立康唑。用藥后第二天患者訴幻視、視物異常、色覺障礙、幻覺。排除患者本身疾病原因，藥師考慮可能和藥物有關(guān)。美洛西林鈉舒巴坦鈉最常見不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹瀉、嘔吐等。未見有關(guān)精神癥狀如幻覺、幻視等不良反應(yīng)的報道。患者高血壓病史十年，規(guī)律服用非洛地平緩釋片5mgqd未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)，且非洛地平也未見上述相關(guān)不良反應(yīng)的報道。左氧氟沙星神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)為頭暈、乏力、失眠、噩夢、嗜睡、耳聾、抽搐、震顫、痙攣、癲癇和精神異常等[1]，然而出現(xiàn)視覺障礙的臨床并不多見，偶可見灰視、視物模糊等[2]，可伴有胡言亂語、神智錯亂、幻覺等[3]?；颊咄庠褐委煏r使用過左氧氟沙星，入院后再次開始服用也未出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此時間相關(guān)性并不是很密切。因此，高度懷疑的藥物為伏立康唑。伏立康唑的說明書：1493例參與伏立康唑治療研究的患者中，幻覺等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率2.5%。伏立康唑較少引起精神癥狀的不良反應(yīng)，相關(guān)文獻有報道6例患者出現(xiàn)焦慮、失眠、幻視癥狀，一般停藥3-4d后癥狀好轉(zhuǎn)[4]。有些研究表明，伏立康唑引起的精神障礙以譫妄狀態(tài)、幻視幻聽、情感亢奮多見（95.8%），平均用藥后（3±2）d發(fā)生[5]。該患者不良反應(yīng)出現(xiàn)在患者使用伏立康唑的第二天，而且停藥后患者癥狀明顯減輕。中國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，不良反應(yīng)的因果關(guān)系評價包括肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價6種。患者停藥后未再次使用，因此關(guān)聯(lián)性評價為很可能。按Naranjo評估量表對該患者進行評分，總分值為5分，根據(jù)Naranjo評估量表評分標準“總分值5-8分，為很可能有關(guān)。因此，藥師考慮幻覺、幻視不良反應(yīng)的發(fā)生和伏立康唑相關(guān)。

2.2 伏立康唑精神障礙與血藥濃度關(guān)聯(lián)性

精神障礙發(fā)生的具體機制現(xiàn)在并不完全清楚，目前國外研究認為主要和其在體內(nèi)的血藥濃度以及分布有關(guān)。因伏立康唑在體內(nèi)分布過程中，能通過血-腦屏障，伏立康唑在腦脊液中的平均濃度能夠達到血漿濃度的46%，容易引起幻覺等精神異常，但發(fā)生率較低，一般可出現(xiàn)在用藥后（3±2）d，停藥后（2±1）d癥狀可完全消失，且無任何精神系統(tǒng)后遺癥[6]。其他不良事件與伏立康唑血藥濃度關(guān)聯(lián)性尚不明確，除肝功能異常外[7]。然而，Dolton等一項對201例患者伏立康唑谷濃度的多中心回顧性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：對于幻覺的發(fā)生率，濃度高于5mg/L的發(fā)生率32%顯著高于濃度低于5mg/L（P<0.01），血藥濃度≤5μg/ml的患者中幻覺發(fā)生率僅有1.2%（P<0.01）[8]。有研究表明伏立康唑血漿谷濃度與幻覺發(fā)生率有顯著的相關(guān)性，兩者呈高度的正線性相關(guān)[9]。Imhof等發(fā)現(xiàn)伏立康唑的谷濃度每增加0.1μg/mL導(dǎo)致的神經(jīng)不良事件的危險比為2.27[95%置信區(qū)間（1.45，3.56），P<0.01][4]。對于該患者9.30伏立康唑血清藥物濃度測定為5.4μg/mL，高于5μg/mL，過高的血藥濃度是導(dǎo)致幻覺發(fā)生的主要原因。

伏立康唑主要經(jīng)肝臟代謝，然而老年人存在生理性肝腎功能減退，藥物代謝速度較慢，消除時間延長，體內(nèi)的血藥濃度長時間保持著較高水平。伏立康唑說明書表明年輕患者伏立康唑血藥濃度較老年患者低80%-90%，因此高齡患者給予伏立康唑治療時，對該藥品的耐受能力與代謝能力較差，更易發(fā)生ADR，臨床需要密切觀察。該患者為70歲的老年女性，肝腎功能生理性減退，同時存在白蛋白偏低36.8g/L。有研究表明伏立康唑血漿蛋白結(jié)合率和血漿蛋白的濃度成正相關(guān)（P<0.001）[10]，白蛋白偏低導(dǎo)致游離型藥物濃度升高，引起該患者伏立康唑血清藥物濃度偏高。

伏立康唑的藥代動力學(xué)表現(xiàn)為非線性，體內(nèi)代謝具有可飽和性，主要通過肝臟同工酶CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9代謝，同時該藥也是上述3種酶的抑制藥。CYP2C19活性存在顯著個體和種族差異，因此血藥濃度存在較大的個體差異性。與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用可影響伏立康唑在體內(nèi)的代謝消除。有研究認為氟喹諾酮類藥物聯(lián)合伏立康唑增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，因為氟喹諾酮類CYP450抑制劑，而伏立康唑經(jīng)肝臟CYP450同工酶代謝[11]。但伏立康唑主要經(jīng)CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9代謝，左氧氟沙星是CYP1A2抑制劑，兩者作用的酶不同。關(guān)于兩者的作用機制還需進一步研究。該患者使用伏立康唑治療的同時聯(lián)用左氧氟沙星，聯(lián)合用藥也會影響伏立康唑血藥濃度，造成其濃度過高。

2.3 減少或者避免不良反應(yīng)的措施：

相關(guān)研究顯示，當伏立康唑的血藥濃度大于5.5μg/ml時，試驗者均出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng);當血藥濃度小于5.5μg/ml時，只有2人發(fā)生了神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[4]。因此，在使用伏立康唑期間應(yīng)進行治療藥物監(jiān)測，當血藥濃度超過5.5μg/ml時應(yīng)及時調(diào)整劑量。有研究表明，有2例患者在改用伏立康唑口服制劑之后，視覺障礙、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不良反應(yīng)癥狀消失[12]。不能耐受其他藥物的侵襲性曲霉菌感染患者推薦使用卡泊芬凈進行抗真菌治療，年齡大于65歲老年患者不需進行劑量的調(diào)整。Hajdur等研究發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率較小[13]。當患者出現(xiàn)伏立康唑相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，可換用伏立康唑口服制劑或卡泊芬凈治療。法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫資料表明，幻視、幻覺不良反應(yīng)在伏立康唑聯(lián)合喹諾酮時發(fā)生概率更大，建議盡量避免聯(lián)合。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)隨著改變用量和用法（靜脈給藥更換為口服給藥、降低藥物劑量、停藥等）可消失或者減輕。伏立康唑引起的視覺異常是可逆的，一般發(fā)生在初始用藥1周內(nèi)，不會破壞視覺皮層和視網(wǎng)膜。

3 總結(jié)與體會

臨床藥師參與了不良反應(yīng)的處理，提出了合適的建議，在該患者的治療過程中，對確保臨床合理用藥發(fā)揮了重要作用。對于肺部曲霉菌病使用伏立康唑抗真菌治療的患者，如何提高療效，減少藥物不良反應(yīng)，現(xiàn)總結(jié)如下：伏立康唑治療期間產(chǎn)生如果產(chǎn)生精神行為異常的不良反應(yīng)，可以停藥。如要繼續(xù)使用注意監(jiān)測血藥濃度，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生，或者減少給藥劑量、換用口服制劑，也可以更換其他二線抗真菌藥如卡泊芬凈繼續(xù)治療。不同患者伏立康唑血藥濃度變化較大，為提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，建議用藥期間進行治療藥物監(jiān)測，尤其老年人（年齡≥65歲），特別是當與伏立康唑有相互作用的藥物合用時，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生，促進臨床的合理用藥。

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作者簡介：

于清晨，女，大學(xué)本科，初級藥師，研究方向：為臨床藥學(xué)。