基于數(shù)據(jù)挖掘中醫(yī)孕前干預(yù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)用藥規(guī)律分析

徐哲昀 陳曉菲 王穎巨 張盈盈 雷 蕾 丁彩飛

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）指女性與同一配偶多次發(fā)生早期妊娠丟失。不同國家地區(qū)關(guān)于該病的診斷標(biāo)準存在差異，我國最新指南將RSA 定義為連續(xù)發(fā)生2 次及以上妊娠28周前的胎兒丟失（包括連續(xù)生化妊娠）[1]。育齡期女性RSA 發(fā)病率0.5%～1%[2]，該類患者再次妊娠流產(chǎn)風(fēng)險達50%以上[3]。西醫(yī)治療主要采用免疫療法、抗凝、抗血小板聚集、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、宮腔鏡手術(shù)、輔助生殖技術(shù)等[1]，但部分方法的有效性、安全性、獲益與風(fēng)險仍有待進一步評估[4]，且RSA 西醫(yī)病因具有異質(zhì)性，臨床診療難度較高，成為當(dāng)前生殖醫(yī)學(xué)界亟待解決的重難點問題之一。近年研究表明，中醫(yī)（含中西醫(yī)結(jié)合）孕前干預(yù)能改善患者再次妊娠的生育結(jié)局，并通過“辨證論治”簡化病機，統(tǒng)領(lǐng)治則，其規(guī)律值得研究推廣，但各醫(yī)家經(jīng)驗有異，組方變化靈活，臨床可重復(fù)性較低。因此，本研究擬通過分析近10 年中醫(yī)孕前干預(yù)RSA 的相關(guān)文獻，挖掘用藥規(guī)律，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“復(fù)發(fā)性/習(xí)慣性/反復(fù)+流產(chǎn)/自然流產(chǎn)/胚胎丟失/胎兒丟失/妊娠丟失/妊娠失敗”（前后詞組兩兩組合）、“滑胎”“RSA”“中醫(yī)”“中西醫(yī)”為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中醫(yī)孕前干預(yù)RSA 的文獻。檢索時限為2011 年1 月1 日—2021 年1 月31 日。

1.2 納入標(biāo)準（1）中醫(yī)（含中西醫(yī)結(jié)合）孕前干預(yù)RSA 的臨床研究；（2）研究對象均符合RSA 診斷標(biāo)準[1，5-8]（所列5 種診斷標(biāo)準任意1 種符合即可），夫妻雙方染色體正常，男方精液常規(guī)正常，排除先天性生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常、生殖道感染、肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神障礙等基礎(chǔ)疾?。唬?）采用口服中藥湯劑或免煎劑治療，報道具體藥物組成；（4）經(jīng)研究證實療效確切。

1.3 排除標(biāo)準（1）重復(fù)、多語言發(fā)表或臨床資料有重疊的文獻；（2）僅含試孕當(dāng)月處方的文獻；（3）個案報道。

1.4 文獻篩選與信息提取 根據(jù)納入、排除標(biāo)準篩選文獻，提取文獻中中藥處方信息，錄入Microsoft Office Excel 2019 軟件。若使用中藥調(diào)周法則分別提取經(jīng)前期（黃體期）、經(jīng)后期（卵泡期）處方信息。上述操作由2 名研究人員獨立完成并相互校驗，保證數(shù)據(jù)準確無誤。

1.5 術(shù)語規(guī)范化 在不改變中藥主要功效的前提下，根據(jù)《中華人民共和國藥典》[9]規(guī)范中藥名稱，如“桑葚”“桑葚子”統(tǒng)一為“桑椹”，“川斷”“炒川斷”“炒續(xù)斷”“鹽續(xù)斷”統(tǒng)一為“續(xù)斷”，對于未收錄者如“紫河車”予以舍棄。根據(jù)《中藥學(xué)》[10]規(guī)范中藥的性味、歸經(jīng)、功效，為便于統(tǒng)計，將“微苦”“微甘”分別統(tǒng)一為“苦”“甘”，“微寒”“微溫”分別統(tǒng)一為“寒”“溫”。

1.6 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用Microsoft Office Excel 2019軟件進行頻次統(tǒng)計；應(yīng)用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；應(yīng)用SPSS Statistic 25.0 軟件中的Pearson 相關(guān)性算法進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共檢索到文獻3702 篇，經(jīng)篩選最終納入141 篇，包含處方166 張。

2.2 頻次統(tǒng)計

2.2.1 高頻藥物 本研究涉及127 味中藥，累計使用頻次為1794 次，頻次≥15 的中藥（高頻藥物）共28 味，占總頻次的81.22%，按頻次由高到低依次為菟絲子、白術(shù)、續(xù)斷、當(dāng)歸、白芍、熟地黃等（見表1）。

表1 中醫(yī)孕前干預(yù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)高頻藥物統(tǒng)計

2.2.2 藥物性味與歸經(jīng) 性味、歸經(jīng)統(tǒng)計顯示，中藥四氣以溫性最多，出現(xiàn)864 次，占總頻次的48.16%，其次為平性（見圖1A）；五味以甘味最多，出現(xiàn)1174次，占總頻次的41.34%，其次為苦味、辛味（見圖1B）；歸經(jīng)以肝經(jīng)最多，出現(xiàn)1206 次，占總頻次的26.84%，其次為腎經(jīng)、脾經(jīng)（見圖1C）。

圖1 中醫(yī)孕前干預(yù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)藥物性味、歸經(jīng)雷達圖

2.2.3 藥物功效 功效統(tǒng)計顯示，RSA 孕前處方包含16 類功效的藥物，其中補虛藥最多，出現(xiàn)1153次，占總頻次的64.27%，以補陽藥、補氣藥居多，余按頻次由高到低依次為活血化瘀藥、收澀藥、祛風(fēng)濕藥等，見表2。

表2 中醫(yī)孕前干預(yù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)藥物主要功效

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3.1 對藥組合基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析對藥使用情況，設(shè)置最低支持度為20.00%，最小置信度為72.00%，提升度≥1.00，結(jié)果顯示符合條件的對藥共23 項，按支持度由高到低依次為菟絲子-續(xù)斷、白術(shù)-菟絲子、熟地黃-當(dāng)歸等（見表3）。

表3 中醫(yī)孕前干預(yù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常用對藥組合

2.3.2 角藥組合基于關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計角藥使用情況，設(shè)置最低支持度為27.50%，最小置信度為72.00%，提升度≥1.00，結(jié)果顯示符合條件的角藥共16 項，按支持度由高到低依次為白術(shù)-菟絲子-續(xù)斷、續(xù)斷-白術(shù)-黨參、桑寄生-菟絲子-續(xù)斷等，見表4。

表4 中醫(yī)孕前干預(yù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常用角藥組合

2.4 聚類分析 對使用頻次≥15 的高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，生成樹狀圖（見圖2），結(jié)合方劑學(xué)、中醫(yī)婦科學(xué)知識，認為將藥物分為3 類聚類效果較好，并根據(jù)中藥學(xué)理論歸納各類別藥物的功效（見表5）。

表5 中醫(yī)孕前干預(yù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)高頻藥物聚類分析

圖2 中醫(yī)孕前干預(yù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)高頻藥物系統(tǒng)聚類樹狀圖

3 討論

本研究通過分析近10 年中醫(yī)孕前干預(yù)RSA 的臨床文獻，發(fā)現(xiàn)“肝脾腎虛，瘀血阻滯”是該病的病機特點。腎為生殖之根，脾為氣血之本，肝為女子先天，腎精氣虧虛則無以蔭胎，脾胃氣血虛弱則無以榮胎，肝氣郁血虛則無以安胎，是以肝、脾、腎三臟對胚胎發(fā)育尤為重要。從“瘀”論治滑胎起源于清代《醫(yī)林改錯》，該理論認為瘀血內(nèi)阻，占據(jù)血室，新血難生，胎元失養(yǎng)，故屢孕屢墮，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所揭示的血液異常高凝狀態(tài)、子宮-胎盤灌注不足所致RSA[11]有相似之處，且該病患者往往反復(fù)清宮，金刃易傷胞宮，局部脈絡(luò)瘀滯[12]，上述二者均為活血化瘀法防治滑胎的理論基礎(chǔ)。因此，RSA 孕前調(diào)理當(dāng)以補益肝脾腎為基礎(chǔ)，輔以活血祛瘀，防治未病，預(yù)護胎元。

本研究發(fā)現(xiàn)RSA 孕前處方中補虛藥、活血化瘀藥使用頻次較高，補虛藥以補陽、補氣藥物為主。菟絲子是補益肝腎安胎的代表藥物，在本研究中出現(xiàn)次數(shù)最多，其主要化學(xué)成分菟絲子黃酮有雌激素樣作用，可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能、調(diào)控滋養(yǎng)細胞增殖與凋亡、改善母胎免疫耐受等途徑改善RSA 患者妊娠結(jié)局[13-16]。此外，白術(shù)功擅健脾益氣安胎，續(xù)斷專于補腎養(yǎng)肝安胎，熟地黃、黨參雖無安胎之效，但前者入肝、腎經(jīng)，能補血填精，后者入脾、肺，可養(yǎng)血補氣，諸藥配伍，調(diào)補肝、脾、腎三臟，培補先后二天，有預(yù)培其損、預(yù)護胎元之用，是為治本之法。RSA 患者正氣多虛，肝脾腎虧損，故針對血瘀之實不可妄投攻伐，而宜疏養(yǎng)結(jié)合，常用當(dāng)歸、川芎、丹參、白芍、赤芍、牡丹皮等養(yǎng)血活血，扶正化瘀，中病即止，以助胎元成實。用藥整體偏于甘溫，主要入肝、腎、脾經(jīng)。甘藥能補益虛損、益氣建中，溫藥可溫腎暖宮、通行經(jīng)絡(luò)，甘溫并用，可起到培建中焦，溫補下焦，活血通絡(luò)的功效，有利于胚胎著床、發(fā)育。肝、脾、腎統(tǒng)領(lǐng)婦人諸病，與受孕、安胎關(guān)系密切，故孕前調(diào)理以此三經(jīng)藥物為主，重視扶正，兼顧祛邪，體現(xiàn)RSA 孕前補益肝脾腎為主，輔以活血化瘀的防治原則。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，多數(shù)對藥、角藥由補益肝脾腎藥物組合而成，經(jīng)研究證實，此類組合可通過產(chǎn)生內(nèi)源性雌孕激素、改善黃體功能、誘導(dǎo)封閉抗體產(chǎn)生、調(diào)節(jié)淋巴細胞亞群、促進滋養(yǎng)細胞增殖等機制防治RSA[17-20]。補虛藥亦常與活血化瘀藥配伍，此類組合被證實具有調(diào)節(jié)母胎免疫平衡、促進母胎界面血管生成、降低抗心磷脂抗體水平、改善血栓前狀態(tài)、提高子宮內(nèi)膜容受性、修復(fù)宮腔粘連等作用，為再次妊娠創(chuàng)造有利條件[21-25]。

系統(tǒng)聚類分析共獲得3 個核心藥物組合。C1 藥組以壽胎丸合四君子湯為基礎(chǔ)，具有補益肝脾腎，固沖安胎之功。壽胎丸是補腎安胎代表方劑，研究表明該方有提高封閉抗體滴度、降低抗磷脂抗體水平、抑制器官移植免疫排斥等作用，均為預(yù)防RSA 發(fā)生的可能途徑[26-28]。四君子湯是健脾益氣經(jīng)典方劑，在防治RSA 時多與壽胎丸聯(lián)用，配伍杜仲、砂仁等安胎之品，提前安胎，體現(xiàn)該病重視扶正、預(yù)護胎元的防治思路[29-30]。C2 藥組取地黃丸補瀉并用組方思路，其中山藥、山茱萸平補肝脾腎，茯苓健脾燥濕，赤芍、牡丹皮涼血化瘀，合而用之，可補益肝脾腎，祛化瘀濁，補虛而不壅滯，祛邪而不傷本，尤其適用于虛瘀夾雜者。C3 藥組由四物湯配伍補陽藥、稍佐補陰藥而成。隋唐至宋朝間，許多醫(yī)家意識到內(nèi)寒與RSA 的相關(guān)性，從“子臟風(fēng)冷”辨治滑胎，創(chuàng)“紫石英丸”“卷柏丸”等溫腎暖宮之劑[31]。研究表明，補陽藥可健全黃體功能、改善盆腔血供、增加子宮內(nèi)膜容受性[32-33]。在溫補腎陽方劑中配伍少許滋補陰精之品，既防溫燥太過，又可陰中求陽，鼓舞陽氣生發(fā)。聚類分析較清晰地展示了中醫(yī)孕前干預(yù)RSA 的組方規(guī)律，反映中醫(yī)扶正為主，祛邪為輔，重視溫補，輔以化瘀的用藥特色。此外，多數(shù)孕前處方本身即有安胎功效，充分體現(xiàn)中醫(yī)“防治未病”理念，強調(diào)該病孕前干預(yù)的重要性。本研究通過分析中醫(yī)孕前干預(yù)RSA 的相關(guān)文獻，初步歸納了RSA 孕前用藥規(guī)律。該病的中醫(yī)治療以補益肝脾腎為基礎(chǔ)，重視溫陽益氣，輔以活血化瘀，將安胎時機前移，突出中醫(yī)“未孕先防、預(yù)培其損”的疾病防治理念，可為臨床遣方用藥提供參考。