埃克替尼治療高齡晚期EGFR 敏感突變型非小細(xì)胞肺癌臨床分析

任一理 方 勇 王 鈞 張 磊 張貝貝 胡玲琴 李 莉

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的出現(xiàn)給晚期表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）敏感突變肺癌患者帶來(lái)希望。因老年人群生理功能減弱，各臟器系統(tǒng)如心、肺、肝、腎、骨髓造血系統(tǒng)等功能下降，且常伴有多種并發(fā)癥，合并用藥相對(duì)較多。因此，本研究對(duì)伴或不伴高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病的高齡晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，通過(guò)分析EGFR 敏感突變患者接受?？颂婺嶂委煹亩靖狈磻?yīng)、預(yù)后相關(guān)因素來(lái)探討?？颂婺釋?duì)高齡晚期EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013 年8 月—2019 年12 月曾在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院、紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院就診且有完整隨訪資料的167 例高齡晚期EGFR 敏感突變型非小細(xì)胞肺癌患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡≥75 歲；（2）接受EGFR基因標(biāo)準(zhǔn)ARMS 法檢測(cè)，明確為EGFR 常見(jiàn)敏感19 外顯子缺失突變、21 外顯子L858R 突變類(lèi)型；（3）根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)（第七版），腫瘤分期為＞ⅢA 期；（4）體力活動(dòng)狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分[1]0～2 分；（5）心、肝、腎功能指標(biāo)可耐受EGFR-TKI 治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）無(wú)可測(cè)量病灶的患者；（2）?？颂婺嶂委熯^(guò)程中合并其他抗腫瘤治療的患者；（3）合并其他原發(fā)腫瘤患者。

1.4 方 法

1.4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1[2]評(píng)價(jià)EGFR-TKI 藥物?？颂婺岬呐R床療效，主要有完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.4.2 不良反應(yīng) 每1～2 個(gè)月檢測(cè)血常規(guī)、生化，隨訪記錄毒性反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（common toxicity criteria，CTC）第三版對(duì)Ⅰ～Ⅳ度不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。

1.4.3 隨 訪 隨訪主要采用電話、門(mén)診等方式，末次隨訪時(shí)間為2020 年2 月5 日。中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）定義為患者自服用?？颂婺衢_(kāi)始到明確疾病進(jìn)展的時(shí)間或疾病尚未進(jìn)展的末次隨訪。中位生存期（median overall survival，mOS）指患者自服用?？颂婺衢_(kāi)始直至患者任何原因引起的死亡時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 軟件統(tǒng)計(jì)處理數(shù)據(jù)，用卡方檢驗(yàn)對(duì)不同因素在ORR 及DCR 方面有無(wú)差異進(jìn)行比較，用Kaplan-Meier 法及Cox 模型對(duì)不同突變狀態(tài)的高齡晚期肺癌患者接受?？颂婺嶂委熯M(jìn)行療效的比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 本研究共納入167 例高齡晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中EGFR 19 外顯子缺失87 例，EGFR 21 外顯子L858R 突變80 例；男81 例（48.5%），女86 例（51.5%）；吸煙43 例（25.7%），非吸煙124 例（74.3%）；PS 評(píng)分0～1 分105 例（62.9%），2分62 例（37.1%）；無(wú)基礎(chǔ)疾病7 例（4.2%），合并高血壓41 例（24.6%）、糖尿病31 例（18.6%）、冠心病24例（14.4%）、同時(shí)患冠心病和高血壓18 例（10.8%）、同時(shí)患糖尿病和高血壓15 例（9.0%）、患有慢性阻塞性肺病9 例（5.4%）、患有慢性腎病9 例（5.4%）、患有腔隙性腦梗塞13 例（7.8%）；未接受二線治療101 例（60.5%），接受二線治療66 例（39.5%）。

2.2 近期療效 根據(jù)RECIST 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將167 例高齡晚期EGFR 敏感突變型非小細(xì)胞肺癌患者接受?？颂婺嶂委熀筮M(jìn)行療效評(píng)價(jià)。在ORR 和DCR 方面，性別、PS 評(píng)分、EGFR 突變類(lèi)型、合并基礎(chǔ)疾病類(lèi)型、吸煙史、是否接受二線治療方面均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同因素對(duì)疾病控制率和緩解率的影響[例（%）]

2.3.1 生存比較 截止到末次隨訪時(shí)間，19 外顯子缺失型與21 外顯子L858R 突變型的mPFS 存在顯著差異（P＜0.05）,mOS 比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 EGFR 不同突變狀態(tài)高齡晚期肺癌患者mPFS、mOS 比較

2.3.2 其他因素影響生存分析比較 性別、PS 評(píng)分及吸煙與否、合并疾病對(duì)mPFS、mOS 的影響較小（P＞0.05），對(duì)一線埃克替尼治療進(jìn)展的158 例高齡患者，亞組分析mOS 在?？颂婺嶂委熯M(jìn)展后接受二線治療與未接受二線治療之間無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同因素對(duì)mPFS 和mOS 影響

2.4 毒副反應(yīng) 埃克替尼的毒副反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、肝酶升高、惡心、食欲減退等，其中最常見(jiàn)的是皮疹、腹瀉，皮疹以輕度到中度多見(jiàn)。87 例19 外顯子缺失的患者接受?？颂婺嶂委熀笥谐霈F(xiàn)皮疹37 例（42.5%），腹瀉17 例（19.5%）；80 例21 外顯子L858R 突變的患者接受?？颂婺嶂委熀蟪霈F(xiàn)皮疹33例（41.3%），腹瀉15 例（18.8%）；其他藥物不良反應(yīng)均為輕中度，可自行緩解或進(jìn)行對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)Ⅲ度及以上毒副反應(yīng)。見(jiàn)表4。

表4 EGFR 不同突變狀態(tài)的服用埃克替尼的毒副反應(yīng)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，19 外顯子缺失型患者的mPFS較21 外顯子L858R 突變型延長(zhǎng)，而總生存期19 外顯子缺失型患者較21 外顯子L858R 突變型無(wú)明顯差異。Rosell[4]、Choi[5]、Lee 等[6]研究也證實(shí)了，對(duì)于EGFR 突變的高齡晚期肺癌患者，因其體力、后續(xù)治療的耐受情況，使用EGFR-TKI 副反應(yīng)小，療效好，治療更有優(yōu)勢(shì)。在近期療效方面，本研究結(jié)果提示，患者ORR、DCR 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與既往臨床研究分析不同EGFR 突變狀態(tài)的ORR、DCR的結(jié)論相同[7]。

在生存分析方面，本研究用Kaplan-Meier 法及Cox 模型評(píng)估高齡患者19 外顯子缺失、21 外顯子L858R 突變的mPFS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果提示，在高齡晚期肺癌患者中19 外顯子缺失型的患者接受?？颂婺嶂委煰熜?yōu)于21 外顯子L858R突變型。許多臨床研究證實(shí)EGFR-TKI 治療19 外顯子缺失的mPFS 較21 外顯子L858R 突變長(zhǎng)，提示19外顯子缺失的肺癌患者mPFS 較21 外顯子L858R突變患者延長(zhǎng)較年齡無(wú)明顯相關(guān)性[8-11]。

本研究用Kaplan-Meier 法及Cox 模型評(píng)估高齡患者19 外顯子缺失、21 外顯子L858R 突變的mOS無(wú)明顯差異（P＞0.05）。Karachaliou 等[10]將EURTAC研究中的患者進(jìn)行亞組分析，研究結(jié)果顯示，19 外顯子缺失的患者生存期較21 外顯子L858R 突變的患者長(zhǎng)。Sutimau 等[8]也得出相同的結(jié)論，證實(shí)不同EGFR 敏感突變狀態(tài)的mOS 存在差異。而Kuan 等[9]等研究卻發(fā)現(xiàn)mOS 不存在差異，因此19 外顯子缺失較21 外顯子L858R 突變的總生存延長(zhǎng)的結(jié)論仍有爭(zhēng)議?？紤]本研究納入的是高齡晚期肺癌患者，是否因年齡的原因?qū)е碌臒o(wú)生存差異，仍需Ⅲ期前瞻性臨床研究驗(yàn)證。

對(duì)于高齡晚期肺癌患者不同EGFR 突變狀態(tài)mOS 影響因素分析，本研究發(fā)現(xiàn)，性別、PS 評(píng)分及吸煙史對(duì)mOS 無(wú)明顯差異，高齡患者EGFR-TKI 治療后進(jìn)展，接受二線治療，如泰瑞沙或小劑量化療，與未接受二線治療，數(shù)據(jù)顯示無(wú)明顯差異，從表3 中看出部分接受二線治療的患者生存期延長(zhǎng)，考慮為一線EGFR-TKI 耐藥后T790M 突變行泰瑞沙治療，但因高齡肺癌患者合并基礎(chǔ)疾病較多，因此可能部分患者二線治療中小劑量化療導(dǎo)致的骨髓抑制、肝腎功能損傷加重原有基礎(chǔ)疾病，從而與未接受二線治療的高齡患者之間的生存期無(wú)明顯差異。

在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，接受?？颂婺嶂委煹母啐g患者主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉，總體發(fā)生率分別為41.9%、19.2%，與國(guó)內(nèi)的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ICOGEN）研究，?？颂婺崞ふ畹陌l(fā)生率40%、腹瀉的發(fā)生率為18.5%，副反應(yīng)數(shù)據(jù)相仿[12]?？梢?jiàn)對(duì)于高齡患者接受?？颂婺嶂委煹陌踩苑矫孑^化療或其他治療具有明顯的優(yōu)勢(shì)。故對(duì)于EGFR 突變晚期肺癌高齡患者，EGFR-TKI 治療為首選。

高齡EGFR 突變晚期肺癌患者通常合并有糖尿病、高血壓、冠心病等多種常見(jiàn)疾病，而在服用控制血壓、血糖及抗血小板聚集的藥物與埃克替尼靶向抗腫瘤藥物之間是否存在相互反應(yīng)，如加重藥物的不良反應(yīng)或減弱藥物的治療療效對(duì)高齡肺癌患者十分重要，Liu 等[13]研究發(fā)現(xiàn)?？颂婺嶂饕蒀YP2C19代謝酶代謝，而另兩種藥物厄洛替尼和吉非替尼均通過(guò)CYP3A4 代謝酶代謝。不同的代謝特征決定了藥物半衰期，?？颂婺岬拇x特征降低了藥物的蓄積和藥物相互作用的可能性，因此對(duì)于高齡肺癌患者，?？颂婺峥鼓[瘤的同時(shí)服用多種藥物并沒(méi)有加重藥物不良反應(yīng)，安全性良好。

對(duì)于高齡EGFR 突變晚期肺癌患者，一線選擇EGFR-TKI 埃克替尼治療安全有效。本研究發(fā)現(xiàn)19外顯子缺失的高齡肺癌患者接受?？颂婺彷^21 外顯子L858R 突變的患者PFS 獲益更加明顯，因其為回顧性分析，存在選擇偏倚，且樣本量相對(duì)偏小，結(jié)果有待進(jìn)一步增加樣本量，開(kāi)展真實(shí)世界研究來(lái)證實(shí)。